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Degradando a Cdk5 para el tratamiento del cáncer colorrectal
La estrategia más extendida para incidir terapéuticamente sobre una molécula consiste en anular su función, es decir, actuar sobre la capacidad de ésta para activar o inhibir a otras moléculas. Esta estrategia funciona especialmente para una familia de moléculas llamadas quinasas. El sistema de activación de las quinasas funciona como un sistema llave-cerradura de modo que la unión de un sustrato específico (llave) activa la quinasa (abre la cerradura). En cáncer, muchos de los fármacos utilizados consisten en compuestos que se parecen al sustrato natural de una quinasa en cuestión y que igualmente, pueden unirse a ella pero en este caso lo que hacen es bloquearla. Lamentablemente, ni todas las molécuñas que promueven el cáncer son quinasas ni todas las quinasas pueden inhibirse fácilmente.
Un sistema alternativo es el denominado PROTAC que consiste en “señalar” la molécula en cuestión para que ésta sea destruida por mecanismos celulares naturales de degradación. Los sistemas de degradación tienen algunas ventajas frente a los sistemas de inhibición: son independientes de la función que tenga la molécula a la que queremos atacar (diana) y se necesita mucha menos cantidad para que tengan efecto. Esto es porque una vez se degrada la molécula diana, el PROTAC queda libre para señalar otra molécula diana y así sucesivamente, mientras que en el caso de la inhibición, la unión entre el fármaco y la quinasa es irreversible quedando el primero atrapado en esta unión. En otras palabras, el PROTAC es ‘’reutilizable’’ contra varias quinasas y el fármaco es de un solo uso.
En nuestro grupo, hemos estudiado la quinasa Cdk5 y hemos descubierto que está asociada a una mayor agresividad de los tumores colorrectales, algo que otros investigadores ya han descrito en tumores como los de páncreas, mama o próstata. Aunque existen fármacos que la inhiben ninguno es específico, lo limita las posibilidades de incidir sobre Cdk5, porque existe el riesgo de que se ataque a otras moléculas que no son el objetivo y pueden desencadenarse efectos no deseados.
Con la ayuda Semilla de la AECC pondremos a punto una técnica de degradación de Cdk5 mediante la que pretendemos demostrar que el desarrollo de un PROTAC contra Cdk5 es factible y eficaz contra el cáncer colorrectal.