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Impacto y oportunidades terapéuticas de la pérdida del Sitio Frágil Cromosómico FHIT en cáncer
El ADN de nuestras células está expuesto constantemente a agentes que lo dañan, ya sean agentes exógenos, por ejemplo, el tabaco o la radiación ultravioleta procedente del sol; como endógenos, por ejemplo, el estrés replicativo, que puede ocurrir cuando nuestras células se dividen y tienen que duplicar y repartir su material genético.
Con el fin de preservar nuestros genomas estables, las células están equipadas con un sistema de respuesta al daño en el ADN que, ante la presencia de lesiones, orquestra su reparación o la muerte programada de las células dañadas.
Sin embargo, una de las peculiaridades de las células cancerosas es la inestabilidad de sus genomas, acumulan mutaciones que son un importante factor que promueve el desarrollo de cáncer pero que también puede explotarse como un talón de Aquiles en el desarrollo de nuevas terapias. Hay regiones específicas del genoma con mayor tendencia a romperse, los llamados sitios frágiles.
La ruptura y pérdida de estos sitios frágiles en las células cancerosas incrementa la inestabilidad de sus genomas y origina variaciones en el numero de copias de genes o translocaciones cromosómicas. En mi proyecto voy a estudiar un sitio frágil concreto del genoma humano, el sitio frágil 3B, que se rompe y pierde con mucha frecuencia en cáncer, especialmente aquellos del sistema digestivo como estómago o esófago. En este sitio frágil se encuentra el gen FHIT que codifica para una molécula poco conocida que participa en el metabolismo de los dinucleótidos. Utilizando CRISPR, las famosas tijeras moleculares, hemos generado modelos celulares y de ratón en los que eliminamos un fragmento de más de un millón de pares de bases, de forma que imitamos en el laboratorio la pérdida del sitio FRA3B, FHIT incluido, que sucede en los tumores de pacientes. Con ellos vamos a estudiar las consecuencias de la pérdida de FHIT aclarando si tiene un papel promotor del cáncer o es un evento “pasajero”. Además, vamos a buscar nuevas estrategias terapéuticas que ataquen preferentemente a las células sin FHIT.
Es decir, responderemos a la pregunta ¿la pérdida de FHIT hace que las células sean más vulnerables a algunos fármacos? De ser así, podríamos aprovechar esa vulnerabilidad y los fármacos identificados destruirían a las células tumorales que alberguen esta alteración, sin dañar a las sanas, reduciendo así los efectos secundarios de la potencial terapia.