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Sabotaje genético contra el cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es una enfermedad con una enorme incidencia en la sociedad. Se calcula que de cada 100 casos de cáncer, 12 son de pulmón. A pesar de su complejidad genética, se conocen algunos genes que son clave para el desarrollo tumoral. Cuando se altera la secuencia de ADN de alguno de estos genes, es decir, cuando sufren mutaciones, dan lugar a una molécula con actividad alterada, lo que favorece que células sanas empiecen a dividirse descontroladamente, dando lugar finalmente a un tumor.
Debido a esta característica transformadora, a estos genes se les conoce como oncogenes (onco-: masa, tejido anormal, tumor). Uno de los oncogenes con un papel fundamental en el tumor de pulmón se conoce como KRAS. La molécula KRAS mutante es tremendamente compleja de neutralizar. Y a pesar de que se han desarrollado inhibidores específicos, estos no parecen suficientemente eficaces para ser utilizados como terapia para este cáncer.
Por tanto, existe una urgente necesidad de desarrollar nuevas terapias específicas, enfocadas a oncogenes clave como KRAS y menos perjudiciales para las células y órganos sanos.
Es este precisamente el objetivo de nuestro trabajo, desarrollar una terapia antitumoral altamente específica frente a KRAS mutante. Esta terapia consiste en eliminar las mutaciones de KRAS en las células tumorales, sin afectar a las células sanas que poseen KRAS normal, consiguiendo que el tumor disminuya de tamaño. ¿Cómo es esto posible? Gracias a la edición génica, que consiste en la manipulación artificial de cualquier secuencia de ADN.
En concreto, llevamos a cabo esta modificación a través del sistema CRISPR una herramienta que hace posible modificar cualquier gen o secuencia génica que nos convenga (vídeo AECC CRISPR). En este caso, el objetivo es se trata de revertir las mutaciones KRAS que conducen al desarrollo de cáncer.
Con esta estrategia conseguimos la edición selectiva del gen KRAS mutante (en células tumorales) y que la versión normal (presente en células sanas) se mantenga intacta, evitando así efectos secundarios en tejidos sanos.
Este es un novedoso enfoque para neutralizar KRAS: mientras que los inhibidores desarrollados hasta la fecha se centran en la molécula, nuestra propuesta se centra en el gen (el manual de instrucciones para generar esa molécula).
Con este tipo de terapia no sólo podríamos detener el crecimiento de un tumor ya existente, sino que potencialmente es posible evitar que aparezca. Podemos crear ratones sanos portadores de las herramientas CRISPR. A continuación, los exponemos a sustancias tóxicas (muchas de ellas presentes en el tabaco y sus derivados) capaces de producir las mutaciones iniciadoras de KRAS.
Cuando estos agentes tóxicos produzcan las mutaciones, el sistema CRISPR debería detectarlas inmediatamente, eliminándolas y evitando la transformación de células sanas en tumorales.
De esta forma, solo veríamos tumores con mutaciones en KRAS en aquellos ratones que carecen del sistema CRISPR. Si el sistema funcionase correctamente, evitando la aparición de mutaciones que conllevan el desarrollo de un tumor, estaríamos hablando de una “vacuna genética”, que es el segundo objetivo de nuestro trabajo.
Por lo tanto, el desarrollo de este sistema de edición génica específico frente a KRAS mutante posee varias ventajas:
1) Selectividad de la terapia frente a células tumorales, con disminución de efectos secundarios sobre tejidos sanos.
2) Mayor facilidad para inhibir KRAS en comparación a los inhibidores actuales (que se centran en la proteína), pues son muy costosos de diseñar y sintetizar.
3) Aplicación en otros tipos de tumores: como en cáncer de páncreas, uno de los más agresivos y para el que no existe un tratamiento eficaz, en el que además las mutaciones conductoras de KRAS están presentes en un 94% de todos los casos.
4) Demostración de que es plausible evitar enfermedades por medio de vacunas génicas. Este último punto es realmente interesante en el campo de la ingeniería de tejidos, pues se podrían desarrollar o modificar pulmones (u otros órganos) para trasplantes modificando las células de este para evitar la aparición de tumores.