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Cáncer de páncreas
Proyectos actualmente en desarrollo:
Activando la respuesta inmune contra el cáncer de páncreas mediante nanotecnología y radiotermia
El cáncer de páncreas es uno de los más agresivos y difíciles de tratar. Se le conoce como un tumor "frío" porque evade la detección y acción de nuestro sistema inmunitario, volviéndolo resistente a muchas de las terapias actuales. En este proyecto, buscamos cambiar esta realidad con una combinación innovadora de calor, radiación y nanotecnología, una estrategia que llamamos radiotermia de precisión.
Utilizaremos nanopartículas que, combinadas con la radiación y la generación de calor, inducen cambios dentro del tumor. Estos cambios no solo potencian el efecto de la radioterapia, sino que también lo hacen más "visible" para el sistema inmune, desencadenando una respuesta defensiva del propio cuerpo. Las nanopartículas permiten llevar el tratamiento directamente al tumor, activando en su interior mecanismos que alertan a nuestras defensas y debilitan las propias del tumor, aumentando así la eficacia general.
Para comprobar la efectividad de esta estrategia de manera ética y avanzada, emplearemos modelos tridimensionales de laboratorio. Estos modelos imitan fielmente los tumores humanos reales, permitiéndonos investigar a fondo sin necesidad de usar animales en las fases iniciales.
Si tenemos éxito, esta investigación pionera podría allanar el camino hacia el desarrollo de terapias más precisas, efectivas y personalizadas, mejorando significativamente la calidad de vida y abriendo nuevas esperanzas para pacientes con un tipo de cáncer que hoy presenta pocas opciones de tratamiento.
Terapia combinada con radiación, calor y nanopartículas para tratar tumores resistentes
El cáncer de páncreas es uno de los más agresivos y difíciles de tratar. Se le conoce como un tumor "frío" porque evade la detección y acción de nuestro sistema inmunitario, volviéndolo resistente a muchas de las terapias actuales. En este proyecto, buscamos cambiar esta realidad con una combinación innovadora de calor, radiación y nanotecnología, una estrategia que llamamos radiotermia de precisión.
Utilizaremos nanopartículas que, combinadas con la radiación y la generación de calor, inducen cambios dentro del tumor. Estos cambios no solo potencian el efecto de la radioterapia, sino que también lo hacen más "visible" para el sistema inmune, desencadenando una respuesta defensiva del propio cuerpo. Las nanopartículas permiten llevar el tratamiento directamente al tumor, activando en su interior mecanismos que alertan a nuestras defensas y debilitan las propias del tumor, aumentando así la eficacia general.
Para comprobar la efectividad de esta estrategia de manera ética y avanzada, emplearemos modelos tridimensionales de laboratorio. Estos modelos tratan de imitar los tumores humanos reales, permitiéndonos investigar a fondo sin necesidad de usar animales en las fases iniciales.
Si tenemos éxito, esta investigación pionera podría allanar el camino hacia el desarrollo de terapias más precisas, efectivas y personalizadas, mejorando significativamente la calidad de vida y abriendo nuevas esperanzas para pacientes con un tipo de cáncer que hoy presenta pocas opciones de tratamiento
Descubriendo cómo el asma protege de desarrollar cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas es uno de los tumores con peor pronóstico incluso cuando se diagnostica muy pronto. Por ello, es importante conocer cómo prevenirlo. Estudios epidemiológicos han establecido que los pacientes con asma tienen un menor riesgo de desarrollar cáncer de páncreas, pero el porqué de esta asociación se desconoce. Nuestro laboratorio ha demostrado, utilizado modelos en ratón en los que se indujo asma y posteriormente se facilitó el desarrollo de cáncer de páncreas, que algunos tipos de asma (pero no todos) pueden proteger del desarrollo del tumor. Eso significa que la asociación observada a nivel epidemiológico podría tener un origen causal. En este proyecto, nuestro objetivo es identificar los mecanismos a través de los cuáles la inducción de asma protege del tumor. Para ello, en estrecha colaboración con el grupo de María Casanova (CNIO), analizaremos el papel de diversos componentes del sistema inmunológico utilizando experimentos in vitro e in vivo. Los resultados obtenidos nos permitirán proponer estrategias que permitan modificar la respuesta inmune de individuos con un alto riesgo de desarrollar cáncer de páncreas para evitar que el tumor se desarrolle. Por otra parte, estos estudios también podrían proporcionar información sobre cómo mejorar la respuesta de este tumor a la inmunoterapia.
SMART-MBO: Mejorando el seguimiento de síntomas en casa para evitar complicaciones intestinales en cáncer avanzado
La obstrucción intestinal es una complicación frecuente en personas con cáncer avanzado abdominal. Cuando aparece, provoca síntomas difíciles de controlar, como dolor, estreñimiento, vómitos o problemas para alimentarse, y suele conllevar visitas a urgencias e ingresos hospitalarios repetidos. Actualmente no existe un tratamiento curativo para esta complicación, por lo que es fundamental detectarla e intentar prevenir y controlar sus síntomas de forma temprana.
El proyecto SMART-MBO propone una nueva forma de acompañar y monitorizar a estos pacientes desde casa mediante llamadas telefónicas automáticas que emplean inteligencia artificial. Estas llamadas incluyen preguntas sobre el estado digestivo. Si se identifican síntomas preocupantes, el sistema avisa a un equipo de enfermería especializado, que contactará con el paciente para valorar si es necesario ajustar la medicación, dieta o realizar consultas médicas. Esta estrategia busca actuar antes de que los síntomas empeoren y evitar ingresos hospitalarios. En el estudio participarán aproximadamente 140 pacientes. La mitad seguirá la atención habitual de su equipo médico y la otra mitad utilizará este sistema de seguimiento remoto. Todos recibirán información educativa y recomendaciones prácticas para manejar mejor los síntomas digestivos desde casa.
El objetivo es demostrar si esta herramienta, sencilla y no invasiva, ayuda a reducir hospitalizaciones y mejorar la calidad de vida, ofreciendo una atención más cercana y continua. Esto puede ser especialmente útil para personas que viven lejos del hospital o tienen dificultades de movilidad. Si los resultados son positivos, este modelo podría implementarse fácilmente en otros centros y y para otras situaciones clínicas similares.
Por qué el cáncer de páncreas aparece cada vez antes: claves moleculares y ambientales para detectarlo y tratarlo mejor
El cáncer de páncreas es uno de los tumores más agresivos y con peor pronóstico. En los últimos años preocupa especialmente el aumento de casos en personas jóvenes, menores de 50 años, un fenómeno aún poco comprendido y para el que no existen estrategias específicas de prevención ni de tratamiento.
Este proyecto estudia por qué el cáncer de páncreas de inicio temprano es diferente del que aparece a edades más avanzadas. Partimos de la hipótesis de que su desarrollo está condicionado por la combinación de tres factores clave: alteraciones moleculares específicas, la influencia del entorno y los hábitos de vida (el llamado «exposoma»), y características propias del organismo joven, como el sistema inmunitario o el microambiente tumoral.
Para abordarlo, analizaremos muestras de pacientes jóvenes y de mayor edad utilizando tecnologías avanzadas que permiten estudiar el ADN, el ARN, la epigenética, el sistema inmunitario y el microbioma. Integraremos toda esta información mediante herramientas de inteligencia artificial para identificar patrones específicos asociados al inicio temprano de la enfermedad. Además, relacionaremos estos datos con la evolución clínica de los pacientes.
El proyecto reúne a un equipo multidisciplinar de referencia en oncología clínica, epidemiología y biología del cáncer. Los resultados permitirán comprender mejor las causas del cáncer de páncreas en personas jóvenes, identificar nuevos biomarcadores para una detección más precoz y descubrir dianas terapéuticas adaptadas. A largo plazo, este conocimiento contribuirá a mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes y a desarrollar estrategias de prevención más eficaces.
Mejorando el tratamiento del cáncer de páncreas a través de los cambios metabólicos inducidos por los fármacos inhibidores de KRAS
El cáncer de páncreas es uno de los tumores con peor pronóstico, debido principalmente a la falta de opciones terapéuticas eficaces. En los últimos años se han desarrollado los inhibidores de KRAS, unos fármacos dirigidos a un gen mutado que aparece en la mayoría de los pacientes. Aunque suponen un gran avance, su efecto se ve limitado porque, con el tiempo, las células tumorales se adaptan volviéndose resistentes. Comprender este proceso es clave para poder obtener tratamientos más eficaces.
Una de las estrategias que utilizan las células cancerosas para escapar a los tratamientos es la llamada reprogramación metabólica: cambian la forma en que utilizan los nutrientes para obtener energía y proliferar. Estos cambios metabólicos les permiten sobrevivir a los inhibidores de KRAS, lo que finalmente les permite adquirir la resistencia a los fármacos.
En este proyecto queremos identificar y caracterizar estos cambios metabólicos que facilitan la resistencia. Con ese conocimiento, podremos explorar la combinación de los inhibidores de KRAS con otros fármacos que bloqueen rutas metabólicas esenciales para las células cancerosas. Siempre que sea posible, se dará preferencia a fármacos que ya estén aprobados para uso clínico, lo que aceleraría su posible aplicación en pacientes.
Por lo tanto, el objetivo final es encontrar una combinación de fármacos capaz de potenciar la acción de los inhibidores de KRAS y, al mismo tiempo, retrasar o incluso evitar la aparición de resistencias, consiguiendo un tratamiento más eficaz para los pacientes.
Estudiando el efecto de nuevas estrategias terapéuticas basadas en radioterapia en cáncer de páncreas
La radioterapia constituye una de las principales estrategias terapéuticas en pacientes con cáncer, siendo aplicada a más de la mitad de los pacientes oncológicos en algún momento de su tratamiento. Sin embargo, ciertos efectos secundarios derivados de la radiación limitan la dosis que pueden recibir los pacientes, así como la aplicación cerca de determinados órganos. Este es el caso del cáncer de páncreas, uno de los tumores más agresivos y con peor pronóstico, en el que el uso de la radioterapia es limitado. En este proyecto, investigaremos la posible aplicación de una nueva técnica de radioterapia avanzada, denominada “terapia de minihaces”, cuyos efectos secundarios son mucho más limitados, conservando su eficacia antitumoral.
En colaboración con el grupo de la Dra Yolanda Prezado (CIMUS, Universidad de Santiago de Compostela), una de las mayores expertas en el campo de la radioterapia avanzada, exploraremos los efectos moleculares de esta nueva terapia utilizando modelos animales y cultivos derivados de pacientes afectados con cáncer de páncreas. Ello, junto con un equipo multidisciplinar que combina biólogas, físicas y médicas, nos permitirá aumentar nuestro conocimiento sobre la respuesta de este tipo de tumores a la radiación “minihaz”. En general, esperamos poder aportar conocimiento básico que permita acercar esta tecnología a la clínica, y a aumentar el número de pacientes que puedan recibir este tipo de tratamientos. Ello podrá redundar en un futuro en una mejora de la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.
Tratamientos Personalizados para el Cáncer de Páncreas con Mini-Tumores de Pacientes
El cáncer de páncreas es uno de los más agresivos y difíciles de tratar. Muchos pacientes no responden bien a las terapias actuales y sufren efectos secundarios importantes.
Este proyecto busca encontrar combinaciones de fármacos más eficaces y personalizadas para cada paciente, utilizando una tecnología innovadora llamada medicina de precisión funcional (FPM). Esta técnica expone en el laboratorio las células tumorales del paciente a distintos fármacos para identificar cuáles funcionan mejor en cada caso. Usaremos modelos llamados organoides —mini-tumores creados a partir de muestras del paciente que funcionan como modelos de estudio— junto con datos clínicos y genéticos.
Además, aplicaremos inteligencia artificial para predecir las mejores combinaciones de medicamentos. El objetivo es ofrecer tratamientos personalizados en un tiempo útil para los médicos, descubrir nuevas formas de resistencia a los tratamientos y ayudar a diseñar futuros estudios clínicos.
Radiosomes: Aprovechamiento de la comunicación del cáncer para la radioterapia de alta precisión en el cáncer de páncreas
Se espera que el adenocarcinoma ductal pancreático sea la segunda causa de muerte por cáncer en la próxima década, con tasas de supervivencia a cinco años por debajo del 5%. Este mal pronóstico se debe a que no presenta síntomas en sus etapas iniciales, no existen métodos eficaces de detección y su entorno tumoral es denso y fibroso, lo que dificulta que los medicamentos lleguen al tumor y favorece que este se convierta resistente a las medicinas actuales.
Este proyecto propone un enfoque innovador que utiliza vesículas extracelulares derivadas de tumores (tEVs), pequeñas partículas que las células cancerosas liberan para poder comunicarse entre sí. Nuestro objetivo es aprovechar las propiedades de estas partículas que son secretadas naturalmente, para crear una nueva plataforma de tratamiento de radioterapia, con potencial terapéutico y diagnóstico.
En la primera etapa de este proyecto recogeremos y estudiaremos tEVs obtenidas de modelos creados en el laboratorio, que reproducen de forma realista el cáncer de páncreas, analizando su estructura, composición y comportamiento. En la segunda etapa, crearemos versiones seguras de tEVs a partir de células no cancerosas, copiando las características que les permiten llegar al tumor. Finalmente, en la tercera etapa, desarrollaremos “RadioSomes”, vesículas artificiales marcadas con radioisótopos para poder seguirlas en tiempo real con técnicas de imagen médica y administrar radioterapia de forma dirigida. Este nuevo enfoque podría abrir importantes nuevas posibilidades para mejorar el tratamiento del adenocarcinoma ductal pancreático.
SWEET-STAb: Una nueva estrategia para combatir tumores sólidos con linfocitos T
Las terapias con linfocitos T modificados se basan en que estas células del sistema inmune reconozcan marcas específicas en las células tumorales y las ataquen. Esto funciona bien en algunos cánceres de la sangre, donde esas marcas son claras y permiten un ataque eficaz. Sin embargo, en tumores sólidos, como el cáncer de pulmón o de páncreas, esas señales son poco evidentes o inexistentes, lo que dificulta su tratamiento.
En el proyecto SWEET-STAb, proponemos una estrategia innovadora para superar este reto. Buscamos identificar “marcas” formadas por azúcares, conocidas como patrones de glicosilación. Algunas de estas “marcas de azúcar” son únicas de las células tumorales y pueden servir como nuevas dianas para que los linfocitos T las reconozcan sin dañar células sanas. Para encontrarlas, usamos un dispostivo, espectrómetro de masas más avanzado del mercado, el Orbitrap ASTRAL. Una vez identificadas estas marcas de azúcar, modificamos linfocitos T del propio paciente para que fabriquen y liberen anticuerpos dirigidos contra ellas, actuando como “fábricas inmunológicas” que localizan las células tumorales, las atacan con precisión y reclutan a otros linfocitos T para sumarse al ataque.
Así nace el nombre del proyecto: SWEET, por las “marcas de azúcar”, y STAb, por la acción de “apuñalar con anticuerpos” a las células tumorales que las llevan. Esta nueva terapia se probará en fragmentos de tumores de pacientes, en un entorno muy similar al real, con el objetivo de desarrollar tratamientos más específicos, seguros y eficaces para los tumores sólidos.
Desentrañando y Desmantelando las Señales Inflamatorias que Impulsan el Cáncer de Páncreas
El cáncer de páncreas es la cuarta causa principal de muerte por cáncer en la Unión Europea (UE). Los principales retos para combatir esta enfermedad son lograr un diagnóstico más temprano y desarrollar tratamientos más eficaces que puedan desmantelar su característico microambiente denso e inmunosupresor. Las investigaciones han demostrado que la inflamación del páncreas (pancreatitis) desempeña un papel crucial en la aparición del cáncer de páncreas, aunque los mecanismos exactos aún no se comprenden del todo.
Este proyecto tiene como objetivo descubrir cómo la inflamación establece interacciones anómalas entre las células tumorales en etapas tempranas y las células inmunitarias, con el fin de encontrar nuevas formas de prevenir la progresión del cáncer de páncreas. Para ello, utilizaré análisis avanzados a nivel unicelular, herramientas de ingeniería genética de vanguardia y sistemas modelo adaptables.
Estos métodos nos permitirán cartografiar y dirigirnos a las vías de comunicación tempranas entre las células tumorales y las células inmunitarias relacionadas con la inflamación, identificando aquellas que contribuyen al desarrollo del cáncer. Al profundizar en nuestra comprensión del vínculo causal entre inflamación y cáncer, este trabajo sentará las bases para nuevas herramientas diagnósticas y estrategias terapéuticas, con el objetivo final de mejorar los resultados para los pacientes.
Deteniendo el estímulo que favorece la aparición del cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas es una enfermedad devastadora con una tasa de mortalidad del 90%. Los tratamientos actuales no son eficaces, ya que una población de células tumorales conocida como «células madre del cáncer» genera resistencia a los fármacos aprobados que se utilizan en la clínica y provoca la reaparición del tumor y la aparición de metástasis. Sólo la eliminación de las células madre del cáncer permitirá mejorar los resultados terapéuticos en los pacientes.
Empleando modelos de ratón de cáncer de páncreas, queremos estudiar cómo distintos factores de riesgo, como el tabaquismo, el consumo de alcohol o la obesidad, influyen directamente en la inflamación de todo el organismo y alimentan la expansión de las células madre cancerosas y el desarrollo tumoral. Las tecnologías de vanguardia nos permitirán identificar las células madre cancerosas que impulsan el desarrollo tumoral y descifrar cómo cada una de las células del tumor, especialmente las células madre cancerosas, responde a estos acontecimientos inflamatorios y cómo superan la resistencia terapéutica.
A partir de esta información, generaremos nuevos esquemas terapéuticos dirigidos a las células madre del cáncer y su entorno inflamatorio con el objetivo de mejorar los resultados terapéuticos existentes.
Origen de la inestabilidad cromosómica en el cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas es uno de los tipos de cáncer más agresivos y con menor tasa de supervivencia en la actualidad, en el que la inflamación desempeña un papel crucial en su desarrollo. Una de las principales dificultades en su abordaje es la gran variabilidad genética que presenta, lo que complica tanto el diagnóstico como el tratamiento. En particular, las alteraciones en el número de copias de cromosomas o fragmentos de ADN, conocidas como copy number variations (CNV), tienen un papel clave en la progresión de esta enfermedad.
En este proyecto estudiamos los mecanismos que generan estas variaciones genéticas durante las etapas tempranas de la enfermedad, en el contexto de eventos inflamatorios. El objetivo es identificar alteraciones genómicas específicas que puedan servir como marcadores para mejorar la detección precoz y la clasificación de los tumores. Para ello, trabajamos con modelos de ratón modificados genéticamente que reproducen las fases iniciales del cáncer de páncreas. Estos modelos nos permiten analizar cómo se producen los cambios cromosómicos tras procesos inflamatorios o la activación de determinadas mutaciones.
Además, combinamos estos estudios con herramientas avanzadas de análisis bioinformático para detectar patrones genéticos que puedan revelar vulnerabilidades del tumor y permitir la definición de nuevos subtipos y dianas terapéuticas.
Los resultados obtenidos se validarán en muestras humanas, con el fin de mejorar el diagnóstico temprano y desarrollar terapias más personalizadas para los pacientes.
Las proteínas SOS como dianas terapéuticas en el tratamiento del cáncer
El cáncer, una de las principales causas de mortalidad en el mundo, a menudo está vinculado a mutaciones en los genes RAS. Hasta un tercio de los pacientes con cáncer albergan estas mutaciones. En circunstancias normales, las proteínas SOS1 y SOS2 desempeñan un papel crucial en la activación de RAS en el funcionamiento celular. En nuestro laboratorio, hemos investigado estas proteínas utilizando un modelo animal que hemos desarrollado, y hemos descubierto que SOS1 y SOS2 son determinantes en el desarrollo de enfermedades como la leucemia, el cáncer de piel y el cáncer de pulmón. En los últimos años se han desarrollado nuevos fármacos que actúan contra las mutaciones de RAS. Nuestra investigación sugiere que las proteínas SOS son fundamentales en el inicio y progresión de tumores que tengan mutaciones en RAS y que inhibirlas podría ser útil como tratamiento contra el cáncer. Para validar estas hipótesis, estudiaremos el papel de estas proteínas en la formación y propagación de células tumorales, con el objetivo de identificar terapias combinadas innovadoras que puedan bloquear la activación de SOS y RAS. En resumen, el objetivo global de este proyecto es estudiar y mejorar la efectividad de nuevas terapias combinadas para tratar cánceres en los que RAS juegue un papel importante, como en el cáncer de pulmón, páncreas o colon.
Descifrando la conexión entre los genes ADAR y KRAS en la lucha contra el cáncer de pulmón y páncreas
El cáncer es una enfermedad que ocurre cuando las células del cuerpo comienzan a crecer sin control. Esto sucede debido a cambios en el ADN de las células, que pueden ser provocados por diversas razones. Algunos de estos cambios, llamados mutaciones, hacen que las células se dividan y crezcan sin parar. Un ejemplo de esto es lo que pasa con el gen KRAS, que cuando muta, puede llevar al desarrollo de cáncer de páncreas y pulmón. Otro ejemplo es el gen ADAR, cuya mutación hace que el mensaje genético se interprete mal, causando un crecimiento celular descontrolado.
Nuestra investigación se centra en estudiar cómo las mutaciones en los genes ADAR y KRAS afectan tanto al cáncer de pulmón como al de páncreas. Queremos entender mejor cómo se desarrollan estos cánceres y, al mismo tiempo, buscar nuevas formas de tratarlos, especialmente en los casos donde los tratamientos actuales no funcionan bien debido a la resistencia que desarrollan algunas células cancerosas.
Para lograrlo, utilizaremos técnicas avanzadas como la Biología computacional para analizar grandes volúmenes de datos de manera eficiente. Además, emplearemos modelos experimentales innovadores, como los organoides, que son pequeños modelos de órganos cultivados en el laboratorio a partir de células humanas. Estos organoides nos permitirán probar nuevos tratamientos en un entorno que refleja mejor lo que sucede en el cuerpo humano.
Estamos muy emocionados por el potencial de esta investigación, puesto que puede ofrecer nuevas esperanzas a los pacientes que actualmente tienen pocas opciones en la lucha contra el cáncer.
¿Podría una innovadora tecnología de inteligencia artificial revolucionar el tratamiento del cáncer?
El Dr. Lietha y su equipo investigan si una tecnología innovadora de IA podría ayudarnos a atacar y destruir las células cancerosas con más precisión que nunca. Los circuitos de las células cancerosas se modifican de tal forma que algunas proteínas se vuelven hiperactivas. Muchas de estas proteínas hiperactivas no se pueden atacar con fármacos convencionales, lo cual limita enormemente los tipos de tratamientos que podemos desarrollar contra el cáncer. Sin embargo, el Dr. Lietha y su equipo creen que pueden aprovechar un nuevo tipo de tecnología de inteligencia artificial que hará posible atacar cualquier proteína cambiada en células cancerosas.
Durante este proyecto, el equipo utilizará la tecnología para diseñar nuevas proteínas dirigidas a atacar una proteína llamada quinasa de adhesión focal (FAK). La FAK controla algunos de los procesos básicos que permiten a las células desplazarse a sitios específicos, por ejemplo a una herida para curarla. Las células cancerosas secuestran este proceso para desplazarse fuera de los tumores primarios e iniciar el proceso de la metástasis. Si el equipo logra desarrollar una nueva forma de proteína que pueda dirigirse con éxito contra FAK, entonces podría utilizarse potencialmente para detener la metástasis del cáncer.
Dado que este mecanismo lo comparten todos los tumores sólidos, estos fármacos se podrían utilizar en principio contra muchos tumores metastásicos. En la práctica, probablemente será más importante para los cánceres que no se puede detectar antes de que se conviertan en metastásicos, como el de pulmón, el colorrectal o el de páncreas.
Mejorar los tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer de páncreas mediante moléculas remodeladoras de cromatina
El adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) es el tipo de cáncer de páncreas más habitual. Presenta gran letalidad debido a un diagnóstico tardío y su elevada resistencia a la quimioterapia. Las nuevas inmunoterapias ayudan al propio sistema inmune a combatir las células cancerígenas, pero no han mostrado ser muy eficaces frente al ADP.
En nuestro laboratorio, nos enfocamos en una proteína que funciona como un remodelador de cromatina llamado BPTF. Fundamentalmente, estas proteínas permiten que ciertos genes presentes en el ADN sean más o menos accesibles y por ello ejerzan, o no, su función. Podríamos pensar en ellos como directores de orquesta encargados de dirigir qué instrumentos (genes) se deben tocar.
Sabemos que eliminar BPTF de las células de ADP reduce la división del cáncer. Nuestros datos muestran que su inhibición también afecta a la secreción de citoquinas, que son importantes mensajeros de la respuesta inmune. Esto es relevante en la interacción cáncer-sistema inmune y podría afectar la eficacia de la inmunoterapia.
Nuestra hipótesis es que la inhibición de BPTF permitiría atacar al tumor por dos vías: impidiendo su crecimiento y evitando que el tumor escape al sistema inmune. Asimismo, BPTF no es el único director de orquesta relevante en ADP y ya contamos con candidatos adicionales con potencial terapéutico. El objetivo es caracterizar el rol de BPTF y otros remodeladores de cromatina como moduladores del sistema inmune; mediante métodos experimentales, muestras de pacientes y análisis bioinformáticos, con el fin de buscar nuevas y mejores alternativas terapéuticas frente al ADP.
Factores de riesgo y mecanismos moleculares de iniciación tumoral para el desarrollo de estrategias de prevención del adenocarcinoma pancreático ductal
El adenocarcinoma pancreático ductal (PDAC) es la séptima causa de muerte por cáncer, debido al diagnóstico tardío y a la falta de tratamientos eficaces. Las tasas de incidencia y mortalidad están aumentando, y entre los potenciales factores de riesgo se indica principalmente la pancreatitis crónica, así como el tabaquismo, el alcohol o la obesidad. Sin embargo, se desconoce el mecanismo de acción de estos factores en el desarrollo tumoral.
El origen del PDAC son las células acinares del páncreas exocrino (es decir, las células del páncreas encargadas de la secreción de enzimas encargadas de la digestión), que adquieren propiedades de células ductales (otro tipo de célula del páncreas) y con el tiempo progresan a malignidad. Esta progresión es resultado de la acumulación de alteraciones genéticas que incluye la mutación iniciadora del oncogén KRAS y la posterior pérdida de genes supresores de tumores.
Es esencial desarrollar medidas preventivas y diagnósticas del cáncer de páncreas. El proyecto se centra en la identificación de genes y vías de señalización implicados en la iniciación del desarrollo tumoral del PDAC. Se plantea diseccionar el efecto de las vías de señalización celular activadas en las células acinares adultas debido a la pancreatitis inducida por ceruleína, así como a otros factores de riesgo que den lugar al desarrollo tumoral en ratones.
Estudiaremos los cambios producidos en todos los tipos celulares del páncreas, tanto a nivel de activación de genes mediante análisis bioinformáticos de Single Cell RNA Sequencing y técnicas moleculares (es decir, cambios en el ADN), como a nivel histológico (es decir, de tejido). Posteriormente, identificaremos estrategias preventivas y terapéuticas para pacientes de riesgo. Finalmente, esperamos identificar biomarcadores moleculares de detección precoz que permitan detectar el PDAC en sus primeras fases.
Explorando el impacto de la pérdida del sistema de presentación de antígenos tumorales mediante ingeniería genómica
Las células cancerosas experimentan varios cambios en su ADN que no se observan en los tejidos normales. Por lo tanto, si queremos tratar esta compleja enfermedad de manera efectiva y específica, debemos entender las características básicas que la definen. Un cambio particularmente complejo que se observa con frecuencia en los pacientes con cáncer involucra alteraciones de gran escala en el ADN, las cuales se han asociado con una menor respuesta a la terapia y un aumento en la metástasis.
En este contexto, nuestro laboratorio desarrolló una herramienta llamada MACHETE para generar específicamente estas alteraciones de gran escala en el ADN, tanto en células como en modelos animales. Es importante destacar que una de las principales alteraciones de gran escala observadas en pacientes con cáncer afecta la región del sistema del antígeno leucocitario humano (HLA), que corresponde al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en los seres humanos, es un componente crucial para el correcto funcionamiento de nuestro sistema inmunológico.
Consecuentemente, nuestra investigación es pionera en generar esta alteración relacionada con el HLA en células de cáncer de páncreas para explorar su efecto en la metástasis del cáncer, la respuesta a las terapias y el comportamiento del sistema inmunológico en el entorno del tumor. El cáncer de páncreas sirve como un caso de estudio importante, ya que sigue siendo un desafío clínico con respuestas limitadas a todas las terapias disponibles.
Por lo tanto, esperamos que nuestros avances proporcionen nuevas estrategias terapéuticas y ayuden a identificar a los pacientes que más se beneficiarán de estas. En general, este proyecto desarrollará enfoques innovadores para asistir a personas con cáncer de páncreas y, potencialmente, con otros tipos de cáncer, ofreciendo esperanza para desarrollar mejores opciones de tratamiento.
Innovando estrategias para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer de páncreas basados en la degradación dirigida de proteínas
El cáncer de páncreas es uno de los tumores más agresivos y letales. Su agresividad se debe principalmente a la presencia de mutaciones en la proteína KRAS, para la cual no existen fármacos totalmente efectivos a día de hoy. Nuestro objetivo es desarrollar un nuevo tipo de fármacos, denominados degradadores, contra una vulnerabilidad que presentan estos tumores: la proteína c-RAF de la que dependen para sobrevivir. Para ello, desarrollaremos diferentes estrategias que nos permitan encontrar fármacos degradadores que ataquen y destruyan esta proteína, y estudiar si con ello conseguimos eliminar las células tumorales. Nuestros estudios permitirán ofrecer una alternativa terapéutica para el tratamiento del cáncer de páncreas con la que, a largo plazo, poder mejorar la esperanza de vida de los pacientes.
REACH: Reprogramando el cáncer de páncreas con nuevos tratamientos transportados en partículas minúsculas para que sus células respondan a quimioterapia
El cáncer de páncreas es uno de los tumores más mortales debido a su desarrollo casi silencioso y su resistencia a los tratamientos. Con este proyecto "REACH-Reprogramando el cáncer de páncreas con nuevos tratamientos transportados en partículas minúsculas para que sus células respondan a quimioterapia" perseguimos, en primer lugar, descifrar una característica poco conocida de este cáncer, que son las marcas del ARN por metilación m6A, unas señales que determinan características tan vitales como la duración y las funciones concretas de esta molécula, el ARN, que es quien traslada la información de los genes, del ADN, a las proteínas, que dirigen las funciones celulares. A continuación, usando nuevos fármacos, modificaremos estas marcas m6A para conseguir que las células del cáncer páncreas, que son muy resistentes a los tratamientos con quimioterapia, se conviertan en sensibles, y mueran en respuesta a la quimioterapia. Para comprender y optimizar estos tratamientos investigaremos si los cambios en el procesamiento del ARN pueden servir como indicadores que nos ayuden a predecir la efectividad de estas nuevas terapias en el cáncer de páncreas. Además, para conseguir que los nuevos fármacos penetren en el tejido tumoral y lleguen a las células cancerosas, vamos a usar un vehículo especial: unas nanopartículas que por su pequeño tamaño y su cubierta son capaces de atravesar este tumor, tan denso como letal. Con esta estrategia perseguimos mejorar la esperanza y la calidad de vida de los pacientes que sufren esta terrible enfermedad.
Desentrañando el diálogo entre el microambiente y las células tumorales para combatir la evasión terapéutica en el cáncer de páncreas
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es uno de los cánceres más agresivos, altamente metastásico y uno de los más resistentes a las terapias. El mal pronóstico de los pacientes con PDAC se atribuye en gran parte a las características que rodean al tumor, que es un microambiente tumoral fibrótico y con aversión inmune. Sin embargo, la forma en que el microambiente tumoral del PDAC responde y se adapta a la terapia estándar a nivel del epigenoma tridimensional (es decir, de modificaciones del ADN que no afectan a la secuencia) sigue siendo desconocida.
En este proyecto determinaremos si los cambios epigenéticos y las fuerzas mecánicas que afectan al estroma y al compartimento inmune influyen en la identidad de las células tumorales (y viceversa), y si esto explica en gran medida la naturaleza resistente a la terapia del PDAC. Esta información nos permitirá diseñar nuevas aproximaciones terapéuticas que faciliten que el PDAC sea susceptible a las terapias actuales. Concretamente examinaremos una amplia selección de fármacos epigenéticos y modificadores, incluidos compuestos nuevos y reutilizados producidos por nuestro consorcio, para su capacidad de reprogramar los tumores y mejorar la respuesta antitumoral en el nicho del PDAC.
Este proyecto requiere un conjunto de habilidades diverso y amplio, por lo que reunimos a expertos en 3D-(epi)genómica, bioinformática integrativa, mecanobiología, modelado computacional, cribado de fármacos y biología del PDAC de seis países y tres continentes.
Colectivamente, esperamos que nuestro enfoque único defina nuevos regímenes para modular el microambiente tumoral del PDAC en favor de la terapia y que identifique dependencias epigenómicas y mecanosensibles, lo que permitirá una estratificación o clasificación precisa de los pacientes y abrirá el camino a nuevas terapias.
Combinaciones de fármacos para el cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas es uno de los más letales a nivel mundial. En el 90% de los casos, el gen KRAS se encuentra mutado, lo cual promueve el crecimiento descontrolado de células cancerosas. Hasta hace pocos años, no existían fármacos específicos para inhibir KRAS, pero recientemente se han desarrollado y aprobado los ampliamente esperados inhibidores directos de KRAS que consiguen una respuesta antitumoral en pacientes. Sin embargo, los tumores acaban desarrollando resistencia al fármaco, comprometiendo la efectividad de esta estrategia. Por tanto, es fundamental estudiar los mecanismos de resistencia y buscar combinaciones con otros fármacos que potencien el efecto anticanceroso.
En este proyecto se llevará a cabo la validación preclínica de una nueva combinación de fármacos contra el cáncer de páncreas, incluyendo los nuevos inhibidores de la mutación G12D de KRAS, la más prevalente en este cáncer. Para ello, se examinará esta combinación en modelos animales, estudiando los mecanismos celulares y moleculares del efecto antitumoral, con especial atención al rol del sistema inmune y el microambiente celular. También se buscarán dianas adicionales para potenciar el efecto anticanceroso de la combinación y se evaluará su valor traslacional. En definitiva, este proyecto pretende ofrecer nuevas opciones terapéuticas que mejoren la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con cáncer de páncreas.
Desarrollo de una nueva inmunoterapia contra mutaciones recurrentes para cánceres difíciles de tratar
La modificación genética de células del sistema inmunitario para que puedan reconocer y atacar tumores es una estrategia prometedora en la lucha contra el cáncer. Este enfoque, conocido como terapia celular TCR T, ha mostrado resultados impactantes en algunos tipos de cáncer que no responden a otros tratamientos. Sin embargo, el principal desafío radica en identificar dianas para redirigir a estas células que sean exclusivos de las células tumorales y diseñar herramientas seguras y eficaces para atacarlas. Las células cancerosas acumulan mutaciones genéticas, y algunas de estas generan dianas específicas de cada paciente. Existe un pequeño grupo compartido entre diferentes tipos de cáncer, conocidos como neoantígenos públicos. Mutaciones frecuentes como las de los genes PIK3CA (p.E542K/p.E545K) y KRAS (p.G12D/p.G12V) son ejemplos de estas dianas compartidas y están relacionadas con cánceres como el de mama, cervical y páncreas. Estos tipos de cáncer, especialmente en etapas avanzadas, carecen de terapias eficaces que aprovechen estas mutaciones. El objetivo de este proyecto es desarrollar tratamientos innovadores que utilicen células inmunitarias modificadas para atacar estas mutaciones compartidas. Se identificarán y priorizarán aquellos receptores capaces de reconocer estas alteraciones genéticas de forma segura y eficaz. Este avance podría marcar un hito en el desarrollo de inmunoterapias de precisión para combatir el cáncer.
REACH: Desarrollo de nanopartículas para reprogramar las células de cáncer de páncreas y aumentar su sensibilidad a la quimioterapia
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es un cáncer poco frecuente pero mortal, con una baja tasa de supervivencia a 5 años del 10-11%. Los tratamientos no han mejorado significativamente en 30 años y la supervivencia sigue siendo de entre 6-12 meses, a pesar de los enormes avances logrados en el conocimiento de este tumor. Esto se debe en gran medida a la resistencia del cáncer a la quimioterapia y la radiación, impulsada por los mecanismos únicos de regulación génica. La investigación sobre la epitranscriptómica del PDAC, un término elegante para los mensajes dentro de la célula que se leen en proteínas, es limitada pero muy prometedora.
Creemos que la modificación de estos mensajes en las células de PDAC puede superar su naturaleza quimiorresistente y, en última instancia, hacer que el PDAC sea más quimiosensible. Específicamente, dirigirse a las enzimas que escriben, borran o leen estos mensajes debería hacer a estas células más sensibles a la quimioterapia. El proyecto REACH tiene como objetivo desarrollar terapias que cambien el paisaje epitranscriptómico de las células de PDAC mediante el uso de nanopartículas diseñadas para penetrar profundamente en el tejido PDAC y entregar agentes moduladores para alterar estos mensajes. Este enfoque se probará en modelos preclínicos avanzados de PDAC. Al hacer que el PDAC sea más sensible a las terapias actuales, REACH pretende proporcionar un tratamiento eficaz para este difícil cáncer. El éxito podría prolongar significativamente la supervivencia de los pacientes con PDAC, ofreciendo esperanzas más allá de los cuidados paliativos.
Resultados destacados:
Caracterización del cáncer gastrointestinal de aparición temprana
El proyecto TEOGIC “Estudio Transversal del cáncer Gastrointestinal de aparición temprana” propone una caracterización integral y exhaustiva del cáncer gastrointestinal de aparición temprana (EOGIC; early-onset gastrointestinal cancer), entendido como aquél que aparece en el paciente de hasta 50 años de edad. Publicaciones recientes advierten del aumento de incidencia del cáncer de pacientes jóvenes, así como de sus caracteristicas y necesidades distintivas, sin embargo, en nuestro entorno este fenómeno no ha sido estudiado en detalle.
El objetivo del estudio es identificar las características diferenciales de los pacientes jóvenes afectos de adenocarcinoma colorrectal, gastroesofágico y pancreático desde un punto de vista integral y exhaustivo. Para ello, el Hospital Universitario de Navarra-Navarrabiomed-IdiSNA cuenta con la colaboración de el Hospital Universitario Donostia, el Hospital Miguel Servet de Zaragoza, y el Hospital San Pedro de Logroño. A cada paciente incluido en el proyecto se le realizará una entrevista clínica completa, cuestionarios relativos a sus hábitos alimentarios, de actividad física y de calidad de vida. Además, se obtendrán muestras de sangre, heces y tejido, para analizar proteínas inflamatorias, el microbioma intestinal y el microambiente tumoral.
Posteriormente se integrarán y analizarán los datos en colaboración el grupo especializado OdysSey del Vall d´Hebron Institute of Oncology (VHIO) para identificar características diferenciales intrínsecas en cada tipo tumoral, así como las posibles diferencias a nivel pan-tumor y entre sexos.
En el futuro, los hallazgos derivados de este proyecto pueden contribuir a la adapatación de la práctica clínica a las necesidades propias de estos pacientes.
Entendiendo los mecanismos epigenéticos de resistencia a la inmunoterapia en cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas es una enfermedad altamente mortal que afecta tanto a mujeres como a hombres y que es resistente a prácticamente cualquier tipo de terapia. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos tratamientos que mejoren el resultado clínico actual de los pacientes con esta enfermedad es una necesidad médica urgente. Para desarrollar nuevas terapias y combinaciones que mejoren los resultados clínicos en pacientes con este tipo de cáncer tan agresivo es necesario entender profundamente los mecanismos de resistencia que causan la baja eficacia de los tratamientos, incluyendo la inmunoterapia, uno de los mayores avances biomédicos de las últimas décadas. Nosotros proponemos identificar los mecanismos tumorales de regulación epigenética que limitan los beneficios clínicos de la inmunoterapia. Mediante el uso de técnicas novedosas de edición genética in vivo, identificaremos genes que controlan esta resistencia, cuya inhibición suponga un potenciamiento de la respuesta inmune antitumoral y por lo tanto descubrir nuevas combinaciones para el tratamiento de cáncer de páncreas. Asimismo, estudiaremos con enfoques multidisciplinares los cambios producidos en las células tumorales y en el microambiente tumoral que provocan una mejor eficacia de la inmunoterapia en este contexto. Esto nos permitirá superar los mecanismos de resistencia en el cáncer de páncreas y por tanto descubrir nuevas dianas terapéuticas.
Papel de los mecanismos de reciclaje celular en el desarrollo y prevención del cáncer
Nuestro objetivo es entender cómo podemos usar los mecanismos de reciclaje celular para tratar el cáncer. Sabemos que las células cancerosas aprovechan sus mecanismos de procesamiento de los restos celulares como fuente de energía para multiplicarse, especialmente en tumores sólidos donde el aporte de energía por el riego sanguíneo es escaso. Trabajamos con proteínas que tienen un papel fundamental en coordinar estos procesos de manejo de residuos celulares y buscamos formas de manipular su actividad a modo de tratamiento contra el cáncer. Para ello empleamos técnicas avanzadas de biología molecular que nos ayudarán a dar con compuestos farmacológicos eficientes para frenar el desarrollo de diversos tipos de cáncer.
Descifrando la compleja relación entre la alergia asmática y el riesgo de cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas es una neoplasia maligna agresiva con mal pronóstico debido al diagnóstico temprano limitado, su rápida progresión y la resistencia al tratamiento. Más del 50% de los pacientes con cáncer de páncreas tienen metástasis en el momento del diagnóstico y menos del 10% del total de pacientes sobrevive más de cinco años. Con su creciente tasa de incidencia, se prevé que el cáncer de páncreas se convierta en la segunda causa de mortalidad por cáncer en los EEUU para 2030, y se observa una tendencia similar en Europa.
Las investigaciones han descubierto que las personas con asma o alergias nasales tienen un 40% menos de riesgo de desarrollar cáncer de páncreas, mientras que los mecanismos moleculares subyacentes a este efecto protector siguen siendo poco conocidos. Dada la complejidad de las enfermedades atópicas y sus intrincadas relaciones con los factores ambientales, de estilo de vida y médicos, es importante desentrañar las interacciones y aclarar el papel de cada factor, para determinar qué tipo específico de condición alérgica introduce este efecto protector contra el cáncer de páncreas.
Estudio de la relación entre el cáncer de páncreas y la diabetes asociada
La supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas es un desafío debido a su alta tasa de mortalidad. Nuevas evidencias sugieren que el cáncer no es solamente un trastorno genético, sino también una enfermedad metabólica que involucra alteraciones en la producción de energía, fomentando el crecimiento de los tumores. En este sentido, se ha relacionado el cáncer de páncreas con la diabetes, ya que presentando hasta un 85% de los pacientes presenta niveles elevados de glucosa en sangre. A pesar de que se ha demostrado que la diabetes aumenta el riesgo de cáncer de páncreas, no se ha explorado cómo el cáncer puede inducir el aumento de los niveles de glucosa e inducir diabetes. Dado que la glucosa es el "combustible" de las células cancerosas y promueve su crecimiento, nuestro proyecto tiene tres objetivos clave: 1) comprender cómo el cáncer afecta los niveles de glucosa; 2) estudiar su impacto en el avance del tumor; y 3) evaluar el posible beneficio de medicamentos para la diabetes en pacientes con cáncer de páncreas. En resumen, los resultados obtenidos en este proyecto representarán un cambio de paradigma en nuestra comprensión de que el cáncer de pancreas podría desencadenar directamente la diabetes, afectando a la progresión del tumor. Estos resultados también ampliarán la ventana de oportunidad en el tratamiento de los pacientes con cáncer de páncreas.
Nuevas estrategias terapéuticas para evitar resistencia terapias dirigidas e inmunoterapias en cáncer de mama
El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es el subtipo de cáncer de mama más agresivo y con peor pronóstico, ya actualmente carece de terapias dirigidas efectivas. Sin embargo, avances recientes ofrecen esperanza para el TNBC con mutaciones en BRCA1 y BRCA2, las cuales se caracterizan por ser deficientes en el proceso de reparación del ADN. En particular, existen nuevas terapias que actúan en el marco de estos procesos moleculares, como los nuevos inhibidores de la enzima PARP (PARPi) y la inmunoterapia, aunque en un número importante de pacientes se observa la aparición de resistencia a estos tratamientos. Nuestro proyecto se basa en la restitución in vitro de la proteína de membrana en células de TNBC, con el fin de aumentar la eficiencia y revertir la resistencia a los inhibidores de PARP, una de las principales limitaciones en el uso de terapias dirigidas. Con el objetivo de avanzar hacia su aplicación en la clínica, este proyecto aspira a optimizar este enfoque terapéutico, basado en el uso de nanovesículas lipídicas restaurar la actividad de esta proteína en membrana y en combinación PARPi e inmunoterapias basadas en el uso de inhibidores de puntos de control inmunológico, con el fin de incrementar la eficacia de estas terapias y evitar el desarrollo de resistencias.
Entendiendo los mecanismos epigenéticos de resistencia a la inmunoterapia en cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas es una enfermedad altamente mortal que afecta tanto a mujeres como a hombres y que es resistente a prácticamente cualquier tipo de terapia. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos tratamientos que mejoren el resultado clínico actual de los pacientes con esta enfermedad es una necesidad médica urgente. Para desarrollar nuevas terapias y combinaciones que mejoren los resultados clínicos en pacientes con este tipo de cáncer tan agresivo es necesario entender profundamente los mecanismos de resistencia que causan la baja eficacia de los tratamientos, incluyendo la inmunoterapia, uno de los mayores avances biomédicos de las últimas décadas. Nosotros proponemos identificar los mecanismos tumorales de regulación epigenética que limitan los beneficios clínicos de la inmunoterapia. Mediante el uso de técnicas novedosas de edición genética in vivo, identificaremos genes que controlan esta resistencia, cuya inhibición suponga un potenciamiento de la respuesta inmune antitumoral y por lo tanto descubrir nuevas combinaciones para el tratamiento de cáncer de páncreas. Asimismo, estudiaremos con enfoques multidisciplinares los cambios producidos en las células tumorales y en el microambiente tumoral que provocan una mejor eficacia de la inmunoterapia en este contexto. Esto nos permitirá superar los mecanismos de resistencia en el cáncer de páncreas y por tanto descubrir nuevas dianas terapéuticas.
Genética de precisión para descubrir nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer de páncreas quimiorresistente
El cáncer de páncreas es una enfermedad con un pronóstico desalentador. Parte del problema es el diagnóstico tardío de la enfermedad y la falta de tratamientos efectivos. Una vez diagnosticado, la mayoría de los pacientes reciben quimioterapia y, desgraciadamente, el desarrollo de resistencias a dicho tratamiento es bastante recurrente. Por tanto, existe una necesidad urgente de encontrar nuevas terapias efectivas para luchar contra este devastador escenario. En este sentido, nuestro proyecto pretende mejorar lo que se conoce como medicina de precisión o personalizada. Este concepto se aplica a aquellas estrategias terapéuticas dónde se tiene en cuenta las características específicas de cada paciente. En particular, nos centraremos en la genética tumoral. El 95% de los adenocarcinomas de páncreas están inducidos por mutaciones en el oncogén KRAS, sin embargo, no existe un único tipo de mutación en este gen, lo que es capaz de afectar a la efectividad de los tratamientos. Por ello, estudiaremos el comportamiento de diferentes tratamientos antitumorales teniendo en cuenta cada mutación específica, con el fin de generar terapias personalizadas para cada paciente. Para ello, identificaremos distintas “firmas” moleculares con técnicas avanzadas de secuenciación, de tumores de páncreas quimiorresistentes y genéticamente distintos. Tras dicha caracterización, se procederá a la búsqueda y diseño de tratamientos que específicamente las eliminen.
Este proyecto pretende cambiar la práctica clínica actual hacia una elección más informativa de las líneas terapéuticas mediante la estratificación de los pacientes según su perfil genético. Esperamos que la información derivada del estudio sea la base de nuevos ensayos clínicos.
Bloqueo del metabolismo de las grasas para mejorar la respuesta inmunitaria contra el cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas es una enfermedad muy agresiva, hoy en día incurable. Este cáncer contiene células madre cancerosas (CSCs), que son especialmente malignas, ya que son resistentes a los tratamientos y pueden diseminarse por el cuerpo y metastatizar. Las CSCs pueden ser atacadas controlando su metabolismo de las grasas. Las grasas no solo sirven como fuente de energía para las CSCs, sino que también aumentan el comportamiento maligno de estas células: se vuelven más resistentes a tratamientos, metastatizan más fácilmente, y engañan al sistema inmune para evitar ser eliminadas, un fenómeno denominado evasión inmune. Queremos estudiar cómo las grasas aumentan la capacidad de las CSCs para evadir el sistema inmune, caracterizar este fenómeno y probar diferentes compuestos para bloquearlo, y potenciar la respuesta inmune antitumoral. Esta investigación se realizará utilizando muestras y datos clínicos de pacientes, a la vez que realizando experimentos en células tumorales e inmunes cultivadas en el laboratorio y modelos tumorales murinos.
En este proyecto queremos estudiar: 1) Cómo el metabolismo de las grasas permite que las CSCs evadan el sistema inmune. 2) Cómo se ve afectada la respuesta inmune antitumoral por el metabolismo de las grasas en las CSCs. 3) Si modular el metabolismo de las grasas puede mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer de páncreas. En resumen, queremos encontrar nuevos tratamientos que prevengan la influencia de las grasas para potenciar la respuesta a las inmunoterapias, mejorando así las posibilidades de supervivencia de los pacientes que padecen esta enfermedad extremadamente mortal.
Matando de hambre al cáncer de páncreas
¿Es posible encontrar un tratamiento que prive a las células del cáncer de páncreas de los nutrientes que necesitan como combustible? Esto es, ¿existe la posibilidad de matar de hambre al cáncer de páncreas? El cáncer de páncreas es uno de los tipos de cáncer más agresivos con una tasa de supervivencia a 5 años del 3-5%, muy resistente a medicamentos quimioterapéuticos tradicionales. Este proyecto aprovecha que las células del cáncer de páncreas producen energía utilizando glutamina para bloquear esta fuente de energía. De esta forma, pretendemos provocar un colapso de las células del cáncer de páncreas sin afectar a las células no tumorales. Además, nuestra propuesta terapéutica es dirigida directamente al tumor utilizando nanopartículas de albúmina que encapsulan a los fármacos. Así aumenta la concentración del fármaco en el sitio del tumor y evita problemas como la toxicidad y la resistencia a dichos medicamentos.
El proyecto tiene como objetivo combinar todas estas características para obtener una terapia más eficaz y mejor tolerada, destinada a mejorar la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes afectados por esta enfermedad maligna.
El papel del sistema inmunitario en el tratamiento del cáncer de páncreas con mutaciones BRCA
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es un tipo de cáncer muy agresivo. Se necesita urgentemente una detección precoz y tratamientos eficaces. Aunque se han producido algunos avances en la comprensión de las fases avanzadas de la enfermedad, no sabemos mucho sobre los cambios más tempranos que se producen cuando se inicia el cáncer. La mayoría de los estudios se han centrado en los efectos locales de los factores carcinógenos o los tratamientos, y no han explorado el impacto del sistema inmunitario en la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. El consorcio SIMMBAP, que llevará a cabo este proyecto, ha reunido a un equipo de expertos, entre ellos investigadores clínicos, preclínicos, y computacionales, con el objetivo de analizar los cambios en las células inmunitarias circulantes e intra-tumorales en pacientes con alto riesgo de PDAC, centrándose en aquellos con mutaciones en los genes BRCA1/2.
Desarrollo de terapias CAR-T mejoradas para cáncer de páncreas, aprovechando la colaboración entre instituciones líderes en investigación y tratamiento clínico
El cáncer de páncreas es una enfermedad devastadora que presenta desafíos significativos en términos de tratamiento y supervivencia. Este proyecto se centra en desarrollar mejores tratamientos para combatir este tipo de cáncer. La clave para lograr este objetivo radica en el uso de células del sistema inmunológico, células T, que se modifican genéticamente para ser más efectivas en la lucha contra las células cancerosas en el páncreas.
Este proyecto se basa en la colaboración entre diferentes instituciones líderes en investigación y tratamiento clínico del cáncer, lo que resulta fundamental para acelerar el desarrollo de estos nuevos tratamientos. Los científicos y médicos compartirán conocimientos y recursos, avanzando más rápidamente en la búsqueda de soluciones efectivas para los pacientes con cáncer de páncreas. Este proyecto también se dirige a la formación de jóvenes investigadores. Al proporcionar oportunidades de aprendizaje y desarrollo, se busca fomentar la especialización en este campo y garantizar que haya una nueva generación de científicos capacitados para continuar avanzando en la lucha contra el cáncer de páncreas.
En resumen, este proyecto tiene como objetivo desarrollar tratamientos más efectivos para el cáncer de páncreas mediante el uso de células T modificadas genéticamente. La colaboración entre instituciones y la formación de jóvenes investigadores son elementos clave para lograr avances significativos en el tratamiento de esta enfermedad. Al unir fuerzas y aprovechar el potencial de la inmunoterapia, se espera mejorar la eficacia de los tratamientos actuales y brindar una opción terapéutica más efectiva para los pacientes con cáncer de páncreas.
Terapias CAR-T innovadoras para el tratamiento del cáncer de páncreas
El adenocarcinoma pancreático (PDAC) representa uno de los cánceres más letales y difíciles de tratar, y se prevé que se convierta en la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer para 2030. Para abordar esta necesidad médica insatisfecha, este proyecto (CAR4PDAC) planea un enfoque terapéutico novedoso y alternativo basado en el desarrollo de células CAR-T, que son células del sistema inmune del propio paciente que han sido modificadas para que sean capaces de destruir las células tumorales.
En este proyecto hemos generado células CAR-T que en vez de dirigirse contra las células del tumor se dirigen contra componentes del medio ambiente tumoral, es decir, otras células sanas y elemento que rodean al tumor y los cuales son imprescindibles para que el tumor pueda crecer. Para demostrar la eficacia de estos CAR-T utilizaremos modelos animales de cáncer de páncreas, células de pacientes y estructuras generadas a partir de las células tumorales de los pacientes denominados organoides, que son pequeñas estructuras celulares, en los que incorporamos no solo las células cancerígenas, sino los componentes del medio ambiente tumoral, para que reproduzcan los mecanismos de crecimiento tumoral.
Los resultados de este proyecto proporcionarán las herramientas adecuadas para el futuro desarrollo clínico de nuevas opciones terapéuticas para los pacientes con PDAC que actualmente carecen de otras opciones.
Resultados destacados:
El papel del sistema inmunitario en el tratamiento del cáncer de páncreas con mutaciones BRCA
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es un tipo de cáncer muy agresivo. Se necesita urgentemente una detección precoz y tratamientos eficaces. Aunque se han producido algunos avances en la comprensión de las fases avanzadas de la enfermedad, no sabemos mucho sobre los cambios más tempranos que se producen cuando se inicia el cáncer. La mayoría de los estudios se han centrado en los efectos locales de los factores carcinógenos o los tratamientos, y no han explorado el impacto del sistema inmunitario en la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. El consorcio SIMMBAP, que llevará a cabo este proyecto, ha reunido a un equipo de expertos, entre ellos investigadores clínicos, preclínicos, y computacionales, con el objetivo de analizar los cambios en las células inmunitarias circulantes e intra-tumorales en pacientes con alto riesgo de PDAC, centrándose en aquellos con mutaciones en los genes BRCA1/2.
Descifrando cómo el sistema inmunitario promueve las etapas tempranas del cáncer de páncreas
La formación de tumores es un proceso complejo impulsado por mutaciones en el ADN, así como por factores no genéticos, como la inflamación, que actúan alterando el entorno de las células. El cáncer de páncreas es un paradigma de cáncer impulsado por inflamación, y entender sus fases más tempranas es de gran relevancia ya que suele diagnosticarse en estadios avanzados, cuando los tratamientos suelen ser ineficaces. Como consecuencia, el cáncer de páncreas es actualmente la cuarta causa de mortalidad por cáncer en la Unión Europea.
Normalmente, la inflamación es una respuesta positiva, iniciada por células del sistema inmunitario en respuesta a un daño en los tejidos y que favorece su reparación. Sin embargo, cuando el páncreas contiene células que han adquirido mutaciones oncogénicas, la respuesta inflamatoria se altera y promueve la transformación neoplásica de las células mutadas mediante mecanismos que aún no se conocen bien. Nuestro proyecto se centrará en entender cómo las células mutantes tempranas sacan provecho de las funciones reparadoras de las células del sistema inmunitario y las “sobornan” en su propio beneficio. Para ello, combinaremos métodos de biología computacional y abordajes funcionales en modelos animales (murinos) que nos permiten descifrar, a nivel molecular, la conversación entre las células tumorales tempranas y las células inmunitarias “sobornadas”, e identificar los factores clave por los que la inflamación impulsa la carcinogénesis. Esperamos que esta información permita encontrar nuevas dianas para detectar e interceptar los procesos inflamatorios en el origen del cáncer de páncreas.
Atacando la comunicación tumor- microambiente tumoral en cáncer de páncreas para aumentar la respuesta inmune y disminuir su agresividad
El cáncer de páncreas es el tipo de cáncer con menor índice de supervivencia y para el que, desgraciadamente, aún no existen terapias con una eficacia significativa. Nuestro trabajo se centra en entender cómo interaccionan las células tumorales, es decir, las células que tienen su ADN mutado, con las células que las rodean, que componen lo que se conoce como microambiente tumoral o estroma. En cáncer de páncreas, las células del estroma son la mayoría de las que encontramos en el tumor, formando hasta el 90% de la masa tumoral. Por eso es importante que entendamos qué papel juegan y cómo se comunican entre ellas y con las células tumorales para afectar al desarrollo de la enfermedad.
En este proyecto vamos a estudiar una ruta de comunicación concreta entre estas células que hemos encontrado alterada en un subgrupo de pacientes de cáncer de páncreas. Es la ruta SLIT-ROBO. Nuestros datos preliminares muestras que los pacientes con alteraciones en la ruta SLIT-ROBO presentan tumores más agresivos y con unas células inmunes menos activas para atacar al tumor. Además, hemos comprobado que es la alteración de la ruta SLIT-ROBO la que confiere características más agresivas a las células tumorales.
Todo esto nos hace pensar que el estudio de esta ruta y el diseño de fármacos contra ella puede ser clave para disminuir la agresividad de estos tumores y mejorar así la supervivencia de los pacientes. Para ello, nos hemos unido con otros biólogos del cáncer, biólogos computacionales, oncólogos y químicos
La capacidad energética de las células madre del cáncer define su capacidad tumoral y metastásica a través de vesículas extracelulares
El objetivo principal en el estudio de las enfermedades que se incluyen bajo el término cáncer es conocer qué provoca y cómo ocurre que una célula pierda su estado organizado y funcional, prolifere sin control dando lugar a un tumor primario y luego se disperse y colonice (metastatice) órganos y tejidos diferentes del que proviene. Hay muchos esfuerzos invertidos en ese estudio y se está avanzando en muchos frentes.
Tres de estas fronteras del conocimiento involucran a elementos que han mostrado su implicación con diferentes evidencias: la función mitocondrial, las células madre de cáncer y las vesículas extracelulares, que producen y expulsan al medio casi todas las células superiores, también las tumorales.
Este proyecto pretende purificar vesículas extracelulares procedentes de células derivadas de dos cánceres humanos raros y de gran impacto social por su mal pronóstico y reducida respuesta a terapia: cáncer óseo (osteosarcoma) y cáncer de páncreas (adenocarcinoma ductal). A partir de estas vesículas queremos identificar los componentes relacionados con la mitocondria y tratar de correlacionar algunos de ellos con la capacidad tumorogénica y metastásica de dichos tumores.
Encontrar esos componentes abrirá las puertas de una posible terapia (neutralizando su acción) y del desarrollo de biomarcadores que probablemente se encuentren circulando en sangre periférica, algo de importancia capital en cánceres con tan escasas o nulas herramientas de diagnóstico presintomático.
El bloqueo de las grasas para mejorar el tratamiento del cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas es una enfermedad muy agresiva, a día de hoy incurable. Este cáncer contiene una serie de células especialmente malignas: las células madre tumorales. Como estas células pueden sobrevivir a los tratamientos y formar nuevos tumores, la enfermedad puede volver al cabo de poco tiempo y además extenderse a otras partes del cuerpo. Hace un tiempo, nuestro grupo ha descubierto que podemos atacar a estas células controlando lo que comen.
Pensamos que las grasas no solo son una fuente de energía para las células madre tumorales del páncreas, sino que además pueden empeorar el comportamiento maligno de estas células: resisten más a los tratamientos, se mueven y forman tumores más fácilmente y además pueden engañar al sistema inmunitario para evitar ser atacadas.
Queremos estudiar cómo las grasas modifican el comportamiento de las células malignas y probar distintos fármacos para bloquear este fenómeno. Queremos hacerlo utilizando datos y muestras de pacientes y haciendo experimentos en células en el laboratorio y en modelos animales con cáncer de páncreas. En este proyecto queremos estudiar:
1. Cómo la dieta y la obesidad pueden facilitar que las células madre tumorales sean más agresivas
2. Por qué y cómo las grasas permiten que las células madre tumorales formen nuevos tumores y resistan los tratamientos
3. Cómo las grasas ayudan a las células madre tumorales a engañar al sistema inmunitario
Programa Excelencia AECC - STOP RAS CANCERS
El Programa Excelencia AECC - STOP RAS CANCERS reunirá un equipo de investigadores preclínicos y clínicos con el objetivo de mejorar el diagnóstico y el tratamiento de los cánceres originados por mutaciones en los genes RAS. Los cánceres originados por mutaciones en RAS suponen un 30% de todos los cánceres, entre los que se encuentran tumores de baja supervivencia como el de páncreas o pulmón.
Los genes RAS y sus formas mutadas, como KRAS, HRAS y NRAS, fueron descritas hace más de 40 años por varios científicos, entre los que se encuentran el Dr. Eugenio Santos y el Dr. Mariano Barbacid. Tras años de esfuerzo, empezamos a disponer de tratamientos para estos tumores considerados incurables hasta ahora. En 2021 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el primer fármaco (sotorasib) para el tratamiento de cánceres originados por la mutación KRAS. Además, existe otra variedad de medicamentos que actúan indirectamente sobre los RAS mutados.
Disponer de una nueva variedad de tratamientos supone una gran esperanza, pero también trae la necesidad de desarrollar métodos para decidir cuál es la mejor opción en cada caso.
Este proyecto liderado por los Dres. Eugenio Santos y David Santamaría del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca) pretende desarrollar nuevas herramientas no invasivas de diagnóstico temprano y de seguimiento que sirvan de guía a los médicos en la elección del mejor tratamiento para cada paciente.
Además, el Programa de Excelencia AECC - STOP RAS CANCERS buscará nuevas dianas terapéuticas, es decir, puntos débiles del tumor que puedan ser atacados con fármacos, y se evaluarán nuevas combinaciones de medicamentos contra los tumores originados por mutaciones en RAS.
Investiguemos el cáncer pancreático: la tercera causa de muerte por cáncer en España
En 2018 se diagnosticaron 7765 nuevos casos de pacientes con cáncer de páncreas en España y en ese mismo año fallecieron 7279 personas por este tumor, elevándose como la tercera causa de muerte por cáncer en España.
Mundialmente, el cáncer de páncreas supone la cuarta causa de muerte por cáncer, pero se estima que se eleve a la segunda posición en 2030. Además, los pacientes con este tumor presentan una tasa de supervivencia extremadamente baja a los 5 años. ¿A qué puede deberse esta alta letalidad? En parte, al actual desconocimiento de los procesos fisiológicos que caracterizan a este tipo de cáncer.
Por este motivo, nuestro grupo de investigación queremos ponernos manos a la obra y otorgar luz y ciencia a los pacientes y sus familiares.
La comunidad científica ha demostrado que en la masa tumoral existen otras células que no son cancerosas y estas células propias, y "no malignas" en principio, tienen un importante papel en el mantenimiento y desarrollo del tumor.
Asimismo, influyen en los procesos de metástasis y pueden alimentar al tumor, lo que repercute en un avance mucho más rápido. ¡Esta intercomunicación celular es bastante desconocida en el caso de los tumores pancreáticos, estamos tardando en investigar y luchar por ello! Consiguiendo un mayor conocimiento de estos procesos, así como de las células del páncreas implicadas en ellos, podremos desarrollar terapias efectivas que consigan reducir la agresividad de los tumores pancreáticos.
¿Cómo afecta la grasa al funcionamiento de la quimioterapia en cáncer de páncreas?
Existen células tumorales muy resistentes a la quimioterapia que son responsables de que los tumores de páncreas reaparezcan: las células madre tumorales. Estas células pueden alimentarse de grasas, que pueden provenir de la dieta y del tejido graso en situación de sobrepeso y obesidad, un factor de riesgo importante en esta enfermedad.
Creemos que la alta disponibilidad de grasas en los alrededores del tumor provoca que estas células tumorales resistan a la quimioterapia, haciendo que los tratamientos fallen. Por ello, queremos investigar: por un lado, cómo afecta el tejido adiposo y la dieta rica en grasa a la respuesta de la quimioterapia en cáncer de páncreas; por otro lado, qué fármacos podemos utilizar para evitar que las células tumorales se alimenten de grasa y así, aumentar el éxito de la quimioterapia.
Identificación y eliminación selectiva de las células dañadas por la quimioterapia que persisten en el organismo
Nuestro proyecto se centra en el estudio de las células senescentes, células dañadas por la quimioterapia que sobreviven durante un largo tiempo, tanto en el tumor como en los tejidos sanos. Estas células aparecen de forma ocasional y natural durante el envejecimiento y están ligadas a algunas enfermedades relacionadas con la edad. En el contexto del cáncer, y debido a que liberan algunas moléculas que fomentan la inflamación, se cree que contribuyen a que el tumor vuelva a crecer tras el tratamiento. También parecen estar detrás de algunos efectos secundarios de la quimioterapia a medio y largo plazo. No se sabe con certeza por qué escapan a la eliminación por parte del sistema inmune.
Este proyecto estudia una estrategia mediante la cual eliminaremos una molécula de las células senescentes que actuaría como defensa frente a las células inmunitarias, dejándolas vulnerables y permitiendo su eliminación.
Por otra parte, existen pocos marcadores que permitan identificar a estas células, y para localizarlas es necesario trabajar sobre una biopsia sólida. Creemos que algunas características de estas células, sin embargo, permiten su detección mediante técnicas no invasivas, como la resonancia magnética o el análisis de sangre.
Trabajaremos en modelos animales, tanto para comprobar el mecanismo de eliminación por el sistema inmunitario como para descubrir nuevos marcadores aplicables a la resonancia magnética. En caso de obtener resultados positivos, esta última técnica se podría trasladar rápidamente a pacientes humanos, en los que se conoce muy poco sobre la presencia de células senescentes causadas por la quimioterapia.
Proyectos destacados:
Una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento del cáncer basada en inmunoterapia
El sistema inmunitario puede reconocer los tumores como elementos extraños que deben ser eliminados. Una de las estrategias más prometedoras para potenciar la respuesta inmunitaria anti-tumoral (inmunoterapia), es la creación de contactos físicos entre el sistema inmunitario y las células del tumor que faciliten que las primeras maten a las segundas. Para poder generar estos contactos es necesario un factor de anclaje en la célula tumoral. Desafortunadamente, a pesar de los éxitos de estos tratamientos de inmunoterapia, las resistencias que desarrollan los tumores continúan siendo un obstáculo insuperable.
Recientemente este grupo de investigación ha establecido modelos de resistencia a terapias basadas en linfocitos T (células inmunitarias encargadas de defender al organismo y destruir tumores) e identificado un nuevo mecanismo de resistencia que tienen los tumores frente al ataque de estas células inmunitarias. De este modo, han demostrado que la deficiencia en un mecanismo llamado ruta de interferón-gamma, en las células tumorales, induce una resistencia intrínseca a la muerte producida por linfocitos T activos. Dados estos resultados, en este proyecto se quiere profundizar en el estudio de esta estrategia de resistencia de los tumores para encontrar nuevas alternativas de tratamiento que puedan ser rápidamente aplicadas en la práctica clínica.
Además, explorarán el mecanismo biológico de las células resistentes frente a las inmunoterapias en relación a la ruta del interferón-gamma. En resumen, este proyecto permitirá el desarrollo de una nueva y más eficaz estrategia terapéutica basada en inmunoterapia para el tratamiento del cáncer.
Predicción del riesgo de cáncer de páncreas mediante un nuevo algoritmo
El cáncer de páncreas tiene la tasa de supervivencia más baja de todos los cánceres en Europa, y no dispone de estrategias de detección temprana. El proyecto IMAGene tiene como objetivo desarrollar un modelo de predicción de riesgo para predecir qué sujetos asintomáticos con alto riesgo tienen mayor probabilidad de padecer este tumor, de modo que se puedan beneficiar de pruebas diagnósticas específicas como la resonancia magnética de todo el cuerpo.
Para elaborar el modelo se analizarán los factores de riesgo ya conocidos y se investigará el potencial usar biomarcadores de metilación del ADN para mejorar las predicciones. También se analizará la viabilidad del uso de biopsias líquidas para la detección temprana del cáncer de páncreas.
Para la validación del modelo se reclutará una muestra de 200 familiares sanos de primer grado de pacientes con cáncer de páncreas y se evaluarán sus factores epidemiológicos asociados al riesgo de padecer este tumor. Los sujetos recibirán visitas médicas y psicológicas, y se analizarán mutaciones en la línea germinal, perfiles de metilación del ADN y resonancia magnética al inicio del estudio. Se realizarán análisis bioestadísticos para desarrollar algoritmos capaces de extraer perfiles de riesgo de datos biológicos y de imágenes. Todos los sujetos se someterán a un seguimiento epigenético más un examen radiológico 1 año después del inicio del estudio.
Se evaluarán la evolución del estilo de vida y los factores psico-decisivos de los participantes durante los 3 años del proyecto. Los datos de estilo de vida de los sujetos se correlacionarán con los perfiles de metilación del ADN. Todos los datos recopilados alimentarán el modelo predictivo CRPA. Se espera que la evaluación del riesgo mediante CRPA y el perfil de metilación del ADN permita mejorar dos o tres veces la probabilidad de detección temprana de cáncer sospechoso. Se llevará a cabo un análisis de coste-utilidad detallado y de aspectos éticos. El proyecto IMAGene adoptará un enfoque transnacional (participan 5 países), multinivel, multidisciplinario y multimetodológico para lograr sus objetivos.
Una nueva avenida para la terapia viral del cáncer
En este proyecto, el equipo dirigido por el Dr. Lluís Ribas explorará nuevas alternativas para el tratamiento del cáncer de páncreas, uno de los cánceres con peor pronóstico. Para ello desarrollaran nuevas sistemas con los que atacar las células tumorales utilizando virus, lo que se conoce como terapia viral. En esta estrategia terapéutica los virus son modificados para que sean capaces de infectar y eliminar selectivamente las células tumorales.
El objetivo es determinar si la acción de estos virus puede optimizarse con la inclusión en su material genético de moléculas que induzcan la acumulación de errores en las proteínas de las células del tumor.
Este proyecto se llevará a cabo en el marco de una colaboración con los Hospitales Clinic y Vall d'Hebrón de Barcelona.
MODULAR NUESTRA MAQUINARIA DE UBIQUITINACIÓN PARA INNOVAR TRATAMIENTOS Y ESTRATEGIAS DE DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS CONTRA EL CÁNCER
Una célula humana contiene miles de proteínas diferentes. Éstas tienen funciones cruciales como aceleradores de reacciones químicas, como actores en la defensa inmunológica o como responsables de la forma y estructura de nuestras células. El Premio Nobel de Química de 2004 fue otorgado por el descubrimiento de cómo la célula regula la presencia de nuestras proteínas marcando aquellas no deseadas con una etiqueta, que consiste en la unión de otra pequeña proteína llamada “ubiquitina”. Las proteínas etiquetadas con ubiquitina son degradadas rápidamente en trituradores celulares llamados "proteasomas". El sistema que controla este proceso tan esencial se denomina "sistema de ubiquitina-proteasoma" (UPS, por sus siglas en inglés).
Fármacos que se utilizan en la clínica para inhibir proteasomas han demostrado que las células cancerosas son más sensibles al bloqueo del UPS que las células normales. Por lo tanto, bloquear el UPS se ha convertido en un objetivo terapéutico importante. En particular, bloquear el proceso de ubiquitinación es una opción muy prometedora.
Datos preclínicos alentadores en muchos tipos de cáncer nos han llevado a querer explorar la eficacia y mecanismos de resistencia que presenta el bloqueo de la ubiquitinación en dos tipos de cáncer mortales: leucemia mieloide aguda (LMA) y tumor del estroma gastrointestinal (TEG). Ambos necesitan urgentemente nuevas estrategias terapéuticas, y tienen una marcada dependencia del UPS.
Se espera que la inhibición de ubiquitinación en LMA se pruebe en ensayos clínicos en 2021, pero los mecanismos de resistencia siguen siendo desconocidos y es fundamental estudiarlos para poder vencerlos en el futuro. Además, nuestro objetivo es proporcionar evidencia preclínica en animales para promover ensayos clínicos en TEG. Finalmente, esperamos establecer estrategias de descubrimiento de fármacos que nos permitan desarrollar más medicamentos relacionados con el UPS, y que probaremos en modelos animales de TEG.
En resumen, esperamos contribuir a mejorar el tratamiento contra el cáncer mediante el estudio de la inhibición del proceso de ubiquitinación en LMA y TEG, y mediante el descubrimiento de nuevos fármacos relacionados con el UPS.
Averiguar el tipo de alimentación del cáncer de páncreas en un análisis de sangre para elegir la terapia más efectiva
El cáncer de páncreas es una enfermedad muy agresiva y actualmente incurable. Uno de los mayores problemas es que los tumores que aparecen en los distintos enfermos son muy diferentes entre sí, y no hay terapias que funcionen. Por eso, es necesario establecer un sistema de clasificación que ayude a los oncólogos a agrupar a los pacientes que respondan mejor a un tipo de terapia y no a otro. Este sistema de clasificación ha mejorado espectacularmente la esperanza de vida de personas con cáncer de mama, por ejemplo.
Para esto, se han hecho varios intentos de clasificación en pacientes de cáncer de páncreas, pero son complicados de aplicar porque se basan en estudios moleculares complejos y además implican el uso de procedimientos invasivos como biopsias (que no pueden hacerse a todos los pacientes). Por eso, pretendemos establecer un sistema de clasificación que se aplique en muestras de sangre (fácil de obtener, se pueden tener muestras a diferentes tiempos de tratamiento y es rápido).
En nuestro laboratorio hemos visto que los tumores se podrían clasificar según la dieta que utilizan: 1) “tumores dulces”, que utilizan grandes cantidades de azúcar y son muy agresivos, crecen rápido, producen metástasis y en general no responden a la quimioterapia habitual; 2) “tumores grasos”, que producen y acumulan grasa y son más lentos en su crecimiento y responden mejor a la quimioterapia. Nuestra hipótesis es que podemos saber qué tipo de alimentación tiene un tumor por los desechos que expulsan a la sangre dentro de unas pequeñas bolsas llamadas exosomas, ya que contendrán las “sobras” de su dieta. Y ello nos ayudará a clasificar mejor a los pacientes en función del alimento que utilice su tumor.
Resultados destacados:
Descifrando el rol protector del asma sobre el desarrollo del cáncer de páncreas
El adenocarcinoma pancreático ductal es el tumor de páncreas con peor pronóstico y la incidencia está incrementando mucho en las poblaciones occidentales. Hay muchos factores que pueden influir en este escenario. Algunos factores como por ejemplo el tabaco y la pancreatitis crónica pueden incrementar el riesgo de padecerlo. No obstante, no se ha investigado mucho sobre los factores que disminuyen dicho riesgo.
Este grupo de investigación ha mostrado que el asma está asociado con un 40% de reducción del riesgo de padecerlo. El asma es una enfermedad que se presenta en la infancia/adolescencia, mientras que el cáncer pancreático se presenta en edades más tardías. Por tanto, el asma simplemente por cuestión de cronología puede tener un impacto sobre el desarrollo de este tipo de cáncer. Entonces, surgen cuatro cuestiones:
- ¿Están las dos enfermedades relacionadas de forma causal?
- ¿Tienen los medicamentos que se usan para tratar el asma un impacto sobre el desarrollo de este cáncer?
- ¿Qué características distinguen un tumor en un contexto de asma respecto con respecto a un contexto sin asma, tanto en ratones como en humanos?
- ¿Manipulando el sistema inmune podemos influir en el desarrollo del cáncer de páncreas?
Principalmente nuestros cuatro objetivos consisten en intentar responder a estas preguntas. Para ello, tendremos que usar modelos animales de cáncer de páncreas. Sobre estos mismos les induciremos asma, simulando la enfermedad crónica en los humanos y entonces testaremos su efecto sobre este tipo de cáncer. Este trabajo es de una alta relevancia puesto que estableciendo una relación causal entre el asma/alergias, los tratamientos y el cáncer pancreático daremos nuevas estrategias para modular las respuestas inmunes en estos pacientes y posiblemente desarrollar nuevos tratamientos.
Nanomateriales para la detección y tratamiento del melanoma de úvea y el cáncer de páncreas
El proyecto de investigación se basa en la búsqueda de nuevos y mejores sistemas de diagnóstico y tratamiento para el melanoma de úvea y el cáncer de páncreas, dos tumores que son difíciles de diagnosticar a tiempo, lo cual implica que en el momento en el que se detectan en un paciente, ya es tarde y han hecho metástasis.
Uno de los objetivos de este proyecto es desarrollar sistemas que permitan detectar de una manera más eficiente mutaciones en genes y los niveles de microARNS, ya que estos son unos buenos marcadores para indicar la presencia de un tumor en un paciente, sin embargo la tecnología actual no es lo suficiente óptima para conseguir medirlos. Por ello, vamos a desarrollar sistemas basados en nanopartículas de oro modificadas que puedan entrar en las células y encontrar estos microARNs para medir sus niveles. Para evaluar el funcionamiento y la efectividad de estas nanopartículas van a utilizar cultivos celulares (modelos in vitro).
El otro objetivo es desarrollar tratamientos para el cáncer de páncreas y el melanoma de úvea que mejoren las terapias actuales. Para hacer esto vamos a utilizar la técnica CRISPR, que permite llevar a cabo la edición de genes concretos haciendo un ‘’corte’’ en ellos, provocando que pierdan su función, de este modo podríamos acabar con las células tumorales. Vamos a realizar una modificación de esta técnica, cambiando uno de sus elementos (la molécula Cas9) por otro (la molécula Cpf1) para hacerla más efectiva a la hora de buscar genes de interés que puedan estar implicados en el desarrollo de un tumor y que sean clave para el mantenimiento de las células cancerosas. Además, combinaremos esta técnica con el uso de nanopartículas que ayuden a mejorar el transporte de moléculas que permitan manipular genes y así poder utilizarla en un futuro en modelos animales.