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Los fallos en las vías de reparación del ADN como aliados para mejorar la respuesta a la inmunoterapia
Nuestro objetivo es aprovechar los fallos en las vías de reparación del ADN, los cuales son cruciales para la integridad del genoma, con una finalidad terapéutica para la eliminación de células tumorales. Al mismo tiempo, estos mismos mecanismos son fundamentales por la supresión tumoral.
Cuando estos mecanismos fallan, el genoma acumula errores 1000 veces más frecuentemente que en células sanas, promoviendo la transformación tumoral. Por otro lado, estos errores en el ADN pueden modificar secuencias de proteínas y producir antígenos inmunogénicos presentados en la superficie de las células tumorales. Esta alta tasa de mutaciones se asocia a un mayor éxito de la inmunoterapia, tratamiento que neutraliza componentes inhibitorios del sistema inmune. Sin embargo, muchos tumores con alta tasa de mutación no responden a la inmunoterapia. Existe un mecanismo de control de calidad celular llamado degradación del ARN mensajero mediada por mutaciones terminadoras (NMD) encargado de impedir la traducción de genes mutados resultantes en proteínas precozmente terminadas. Hipotetizamos que su inhibición permita la producción de antígenos inmunogénicos derivados de estas secuencias aberrantes que podrán ser reconocidos por el sistema inmunitario. Nuestro objetivo es combinar la inmunoterapia con inhibidores del NMD para favorecer la presentación de neoantigenos en la superficie de células tumorales. Verificaremos la hipótesis usando modelos murinos de cáncer de pulmón y leucemia. Nuestros análisis bioinformáticos preliminares con datos de pacientes de cáncer nos muestran que este tipo de estrategia podría mejorar la respuesta a la inmunoterapia en un 10% de pacientes que previamente no han tenido beneficio.