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Inhibidores de TDP2 para incrementar la eficacia de la quimioterapia en los tratamientos contra el cáncer
Los agentes quimioterapéuticos conocidos como “venenos” de topoisomerasas, específicamente de la enzima TOP2, generan roturas en el ADN que afectan preferentemente a células tumorales, tanto por su alto índice de proliferación como por carecer frecuentemente de alguno de los mecanismos de reparación del ADN. Sin embargo, su uso conlleva efectos secundarios como náuseas, diarreas, mielosupresión, cardiotoxicidad, y en el peor de los casos, la generación de neoplasias secundarias. Estos desafortunados efectos ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas destinadas a incrementar su selectividad, potencia y eficacia, y así evitar, no solo el desarrollo de resistencias, sino la disminución de la dosis efectiva, y con ello sus efectos secundarios.
En los últimos años, nuestro laboratorio ha adquirido conocimientos sólidos sobre los mecanismos implicados en la reparación de roturas inducidas por TOP2, destacando la identificación de la enzima TDP2, con una actividad única y específica para reparar estas roturas, y por tanto en gran parte responsable de la resistencia a tratamientos con “venenos” de TOP2. Así, células cancerígenas carentes de TDP2 muestran una sensibilidad exacerbada a estos ¨venenos¨. Así, nuestro objetivo es desarrollar inhibidores de TDP2 para su uso combinado en terapias con “venenos” de TOP2. Esta prometedora estrategia sería particularmente efectiva en tumores deficientes en ATM, un importante supresor tumoral que controla una vía de reparación alternativa a la definida por TDP2. De esta forma, estos tumores serían más sensibles que el tejido sano (con ATM) a la combinación de inhibidores de TDP2 y venenos de TOP2.