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Melanoma: regulación del sistema inmunitario y terapia
Los melanomas son los únicos tumores donde las lesiones de apenas un milímetro de profundidad pueden tener riesgo de metástasis. En esta enfermedad se han identificado un número creciente de alteraciones genéticas y mecanismos que utiliza el tumor para evadir al sistema inmunitario. Sin embargo, todavía no se ha aprobado ningún biomarcador molecular como indicador de pronóstico.
El progreso en este campo se ha visto obstaculizado por la escasez de modelos para visualizar nichos premetastásicos in vivo (lugares a los que el tumor va a migrar) y controlar la recaída después de la cirugía.
Hemos superado estas limitaciones generando un modelo de ratón (MetAlert) en el que se pueden iluminar" nichos premetastásicos.
Específicamente, nuestros ratones "MetAlert" fueron diseñados para obtener imágenes de todo el cuerpo de la expansión aberrante de la vasculatura linfática, un evento temprano que precede a la metástasis.
MetAlert, junto con modelos de células humanas y biopsias clínicas y validación histopatológica en biopsias clínicas, reveló una molécula MIDKINE (MDK) como un impulsor de la metástasis secretado por el melanoma. Ahora hemos descubierto las funciones de MDK como supresor de la actividad del sistema inmunitario (inmunosupresor), que define el mal pronóstico del paciente y la resistencia a un tipo de inmunoterapia.
El objetivo de esta propuesta es encontrar nuevos genes responsables de la diseminación metastásica de melanoma, la forma más agresiva de cáncer de piel.
La atención se centra en los mecanismos de inmunosupresión, una cuestión clave pendiente en este campo. Combinamos biopsias humanas con modelos animales que hemos denominado “MetAlert”, porque tienen la característica única de permitir la obtención de imágenes de todo el cuerpo de nichos premetastásicos.
Con este enfoque, identificamos previamente el factor de crecimiento MDK como un nuevo motor del melanoma. Ahora hemos descubierto que MDK actúa como un potente inmunosupresor e identificamos genes controlados por esta molécula que definen el mal pronóstico del paciente.
Aquí nos proponemos investigar cuándo y cómo se induce MDK en vivo, cómo MDK impulsa la evasión inmune y cómo revertir este proceso terapéuticamente