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Cáncer de estómago
Proyectos actualmente en desarrollo:
Descifrando el microambiente del cáncer gástrico: un nuevo paso hacia la inmunoterapia de precisión
Los tumores gástricos son un problema sanitario de primer orden debido a su elevada incidencia, su diagnóstico tardío y mortalidad.
Nuestro grupo ha iniciado una línea de investigación centrada en el estudio del microambiente del CG y en la búsqueda de estrategias que lo hagan más sensible a las terapias a las células tumorales. En el marco de esta línea, hemos creado un modelo matemático que permite distinguir a pacientes con un perfil más enriquecido en linfocitos que ayudarían a combatir al tumor (perfil proinflamatorio) de aquellos que presentan un microambiente enriquecido en células del sistema inmune que contribuyen al crecimiento del tumor (antinflamatorio) o de los que no presentan infiltrado.
Planteamos que dicho modelo podría tener utilidad como biomarcador predictivo de respuesta a la inmunoterapia, para lo cual aplicaremos el modelo a una cohorte prospectiva de pacientes con CG que reciban tratamiento con quimioterapia asociada a la inmunoterapia.
El proyecto beneficiará a los pacientes con CG metastásico, en su manejo y su calidad de vida mediante una mejor selección de terapias acorde a su perfil, evitando toxicidades innecesarias. A su vez, tendrá un gran valor en la práctica clínica como herramienta útil para establecer la estrategia terapéutica de los pacientes y un mejor conocimiento de las características del microambiente tumoral que permita el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas.
Análisis del microambiente inmunitario y del rol de los macrófagos asociados al tumor en los mecanismos de resistencias a terapias en cáncer gástrico
El cáncer gástrico (CG) representa la quinta causa de muerte por cáncer en el mundo. La mayoría de los pacientes debutan con estadios avanzados de la enfermedad donde los tratamientos tienen limitada eficacia siendo la supervivencia en estos pacientes inferior a un año. Además, la heterogeneidad tumoral limita la actividad de las terapias actualmente disponibles. Es por ello por lo que se han realizado grandes esfuerzos por entender la biología molecular del CG. Hoy en día hay al menos 3 clasificaciones moleculares que estratifican a los pacientes según su perfil patológico-molecular.
Entre los distintos subgrupos, el fenotipo difuso mesenquimal representa el grupo de peor pronóstico, caracterizado por un fenotipo inmuno-deprimido y pro-angiogénico. Los macrófagos asociados a tumores (TAM) son células que derivan de monocitos inflamatorios CCR2 circulantes en sangre y se pueden dividir en dos tipos principales: TAM-M1 y M2. Los TAM-M1 son macrófagos clásicamente activados en la respuesta inmune innata inflamatoria contra patógenos. Los TAM-M2 juegan un importante rol en la reparación tisular y la progresión tumoral a través de la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Además, los TAM-M2 expresan VEGFR2 promoviendo la señal pro-angiogénica e inmunosupresora en el tumor. Otro fenotipo de macrófagos asociados a los vasos sanguíneos del tumor son los TEM. Estos expresan TiE2 y se comportan como los TAM-M2. Proponemos analizar la señal predominante inmunogénica en tumores gástricos difusos fenotipo mesenquimal estadios IV caracterizando las células TEM, TAM-M1 y TAM-M2 del infiltrado tumoral y peritumoral, así como la señalización predominante inmunogénica en esta cohorte de pacientes.
Adicionalmente, se analizará si existe una correlación con los monocitos precursores y las citoquinas inflamatorias en suero. Por último, validaremos los resultados mediante modelos funcionales: (i) ensayos de co-cultivos de macrófagos con organoides generados a partir de muestras de tejido de pacientes con CG difuso y (ii) ensayos terapéuticos con el fin de valorar el efecto de la presencia o inhibición de la población TAM-M2 sobre la sensibilidad de los organoides paciente-específicos a la quimioterapia y la terapia anti-angiogénica.
Marcadores genéticos y metabolómicos para la medicina de precisión en cáncer
El cáncer aparece principalmente en la vejez, por lo que la edad se considera un factor de riesgo importante para desarrollar cáncer. Sin embargo, hay varios otros factores de riesgo de cáncer que son conocidos y que tienen diferentes probabilidades de causar cáncer. Algunos ejemplos son los antecedentes familiares (predisposición genética), el tabaquismo, la exposición a ciertos productos químicos, dietas, hormonas, etc. En este proyecto, nuestro objetivo es evaluar la asociación de un gran número de factores conocidos y desconocidos con el cáncer y, más importante, utilizarlos en sinergia para estimar y cuantificar el riesgo de las personas de desarrollar cáncer.
Para poder hacer eso, debemos estudiar a un gran número de personas, tanto sanas como con cáncer, y tener datos completos sobre los factores de riesgo.
Somos un consorcio consolidado de institutos de investigación a través de 12 provincias españolas en posesión de muestras biológicas, datos epidemiológicos y de dieta de 6008 individuos con cánceres comunes (colorrectal, mama, estómago, próstata y leucemia linfocítica crónica) y 4098 controles poblacionales. Con esta ayuda, podríamos obtener datos valiosos sobre genética (genotipado) y metabolómica para completar nuestra gran base de datos y realizar estudios de modelos de riesgo utilizando análisis bioinformáticos. El objetivo final es identificar biomarcadores clave que se podrían usar en el cribado poblacional y ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de desarrollar uno de los cinco canceres estudiados. Actuar con mayor eficacia antes de que el cáncer aparezca o cuando se encuentra en sus estadios iniciales no sólo disminuiría la morbilidad y el impacto social, sino que también reduciría el costo sanitario en nuestra población que envejece.