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Cáncer de recto
Proyectos actualmente en desarrollo:
Evolución en el tiempo del entorno inmune de las metástasis en el cáncer colorrectal
En los últimos años se han introducido tratamientos más eficaces para el conjunto de los pacientes con cáncer colorrectal. Sin embargo, el cáncer colorrectal metastásico sigue teniendo una tasa de supervivencia muy baja, de menos del 15%. Las opciones de tratamiento para la mayoría de estos pacientes son limitadas, y la inmunoterapia (un tipo de tratamiento que activa el sistema inmune) no ha dado los mismos resultados que en otros tipos de cáncer. Esta falta de avances se debe a que todavía quedan muchos aspectos por entender.
Nuestras investigaciones recientes indican que el entorno que rodea a las células tumorales de las metástasis, lo que llamamos microambiente tumoral, cambia con el tiempo. Y, aunque al principio las metástasis pueden responder mejor a la inmunoterapia, a medida que crecen, el entorno va evolucionando y estos cambios confieren resistencia al tratamiento. No sabemos qué tipos de células están involucradas en la creación de ese entorno resistente al sistema inmune, ni cómo cambian con el tiempo.
Para estudiar este proceso, tres equipos de investigación (los laboratorios de los Dres. Batlle, Amit y Heyn) vamos a utilizar tecnologías de última generación que permiten analizar, célula por célula, cómo evoluciona el tumor con el tiempo en modelos experimentales muy similares al cáncer humano. El objetivo es entender mejor cómo se desarrollan las metástasis. Si este estudio tiene éxito, podría ayudar a encontrar nuevos tratamientos más efectivos para los pacientes con cáncer avanzado.
¿Podría una innovadora tecnología de inteligencia artificial revolucionar el tratamiento del cáncer?
El Dr. Lietha y su equipo investigan si una tecnología innovadora de IA podría ayudarnos a atacar y destruir las células cancerosas con más precisión que nunca. Los circuitos de las células cancerosas se modifican de tal forma que algunas proteínas se vuelven hiperactivas. Muchas de estas proteínas hiperactivas no se pueden atacar con fármacos convencionales, lo cual limita enormemente los tipos de tratamientos que podemos desarrollar contra el cáncer. Sin embargo, el Dr. Lietha y su equipo creen que pueden aprovechar un nuevo tipo de tecnología de inteligencia artificial que hará posible atacar cualquier proteína cambiada en células cancerosas.
Durante este proyecto, el equipo utilizará la tecnología para diseñar nuevas proteínas dirigidas a atacar una proteína llamada quinasa de adhesión focal (FAK). La FAK controla algunos de los procesos básicos que permiten a las células desplazarse a sitios específicos, por ejemplo a una herida para curarla. Las células cancerosas secuestran este proceso para desplazarse fuera de los tumores primarios e iniciar el proceso de la metástasis. Si el equipo logra desarrollar una nueva forma de proteína que pueda dirigirse con éxito contra FAK, entonces podría utilizarse potencialmente para detener la metástasis del cáncer.
Dado que este mecanismo lo comparten todos los tumores sólidos, estos fármacos se podrían utilizar en principio contra muchos tumores metastásicos. En la práctica, probablemente será más importante para los cánceres que no se puede detectar antes de que se conviertan en metastásicos, como el de pulmón, el colorrectal o el de páncreas.
Apuntando a la Glicosilación Anómala: Nuevos Enfoques para el Tratamiento del Cáncer
En 2022, el cáncer de pulmón, colorrectal y próstata representaron el 37% de todos los casos diagnosticados de cáncer y se encuentran entre las principales causas de muerte por esta enfermedad.
Los azúcares juegan un papel clave en el correcto funcionamiento del metabolismo celular. No solo son fuentes de energía, sino que también son necesarios para la formación de glicoproteínas, que son esenciales en muchos procesos biológicos. La alteración de los tipos de azúcares presentes en las glicoproteínas, es una característica clave en el desarrollo, progresión y metástasis del cáncer, y se considera una señal distintiva de esta enfermedad.
Una familia de enzimas conocidas como glicosiltransferasas presentes en las células son las encargadas de decorar las glicoproteínas con muchos tipos de azúcares. Estudios recientes han demostrado que bloqueando de forma específica algunas glicosiltransferasas, a través de inhibidores enzimáticos, se puede frenar la progresión del cáncer.
El objetivo de este proyecto es desarrollar nuevos inhibidores capaces de bloquear las funciones de dichas glicosiltransferasas de forma específica, sin afectar a la labor de otras enzimas de la misma familia. Estos inhibidores son necesarios para comprender el papel de la glicosilación en la propagación del cáncer proporcionando nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de varios tipos de cáncer, como el de pulmón, colorrectal y próstata.
Detección temprana y no invasiva de marcadores tumorales en cáncer colorrectal para la mejora de tratamiento y supervivencia
El proyecto MINDFUL-CRC es un estudio que busca detectar de forma precoz y no invasiva marcadores tumorales en pacientes con cáncer colorrectal desde dos perspectivas.
La primera consiste en la detección en sangre de ADN tumoral y el descubrimiento de células tumorales circulantes tras la cirugía del paciente, conocido como enfermedad mínima residual. A través de estas células tumorales circulantes, se estudiarán los mecanismos por los cuales los pacientes con cáncer de colon localizado, tras su eliminación en la cirugía, desarrollan metástasis. El objetivo final será bloquear la diseminación y el mecanismo de adhesión a nuevos tejidos de estas células tumorales circulantes.
La segunda perspectiva emplea la inteligencia artificial para descubrir marcadores de recaída que no son visibles a simple vista en los TAC del diagnóstico de los pacientes. A través de MINDFUL-CRC, aspiramos a identificar nuevas posibilidades terapéuticas que puedan transformar la práctica clínica. Esto implica proporcionar tratamientos específicos de forma temprana con nuevos biomarcadores descubiertos y evitar el sobretratamiento, mejorando así la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal y su calidad de vida.
Nuestra meta es desentrañar los secretos detrás de la metástasis y mejorar las pruebas de diagnóstico para que sean más específicas y precisas.
Caracterización molecular e identificación de nuevos tratamientos mediante la biopsia líquida en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (METACC)
El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Su incidencia se encuentra en aumento, y de forma especialmente preocupante entre los menores de 50 años. Aproximadamente un 20% de los pacientes de CCR presenta metástasis al diagnóstico, y hasta un 50% de los pacientes con enfermedad localizada termina desarrollándolas. Pese a que la enfermedad metastásica causa la mayoría de las muertes por CCR, se han producido relativamente pocos avances en su estudio que hayan tenido un beneficio significativo en el pronóstico de los pacientes, por lo que se requieren enfoques novedosos para caracterizarla y proponer nuevas terapias.
El proyecto METACC tiene como objetivo comprender, mediante la biopsia líquida, el panorama molecular del CCR metastásico. La biopsia líquida es una técnica que permite analizar fragmentos de ADN liberados por un tumor a la sangre, siendo una metodología altamente conveniente y mínimamente invasiva para el paciente que puede proporcionar una visión global de las alteraciones moleculares del tumor. Estudiando muestras recogidas a lo largo del curso de la enfermedad, determinaremos el papel dinámico de las mutaciones y las marcas epigenéticas —modificaciones químicas del ADN que regulan la actividad de los genes— en los mecanismos de progresión tumoral y resistencia a la terapia, con un énfasis significativo en el análisis computacional de los datos.
Este proyecto busca identificar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas que permitan mejorar el pronóstico del CCR metastásico, las cuales serán validadas en modelos de ensayo derivados de pacientes (organoides).
Proteínas de fusión NTRKs: conocer cómo funcionan y cómo se organizan para diseñar estrategias terapéuticas
El proyecto está centrado en las proteínas de fusión NTRKs. Los avances en técnicas de secuenciación del DNA están permitiendo cada vez más, conocer ‘los nombres y apellidos genéticos’ de los tumores. Gracias a esto, los médicos son capaces de diagnosticar de forma más precisa y de aplicar tratamientos personalizados.
Este tipo de análisis ha puesto de manifiesto la presencia generalizada de las proteínas de fusión, que no son más que combinaciones de dos o más proteínas. Se empastan como si fueran dos piezas de un puzle y frecuentemente tienen propiedades emergentes.
Esto ocurre con las proteínas de fusión NTRKs. Normalmente, los NTRKs están regulados de manera muy precisa, puesto que actúan sobre la proliferación, supervivencia o plasticidad neuronal (en un contexto sano). En los pacientes con cáncer, las fusiones de NTRKs están descontroladas. Recientemente, se ha empleado inhibidores de estas proteínas como estrategia terapéutica, obteniendo grandes resultados.
Este proyecto tiene como objetivo estudiar funcional y estructuralmente estas fusiones, lo que nos permitirá obtener información de cómo actúan y qué regiones son ideales para el diseño de inhibidores.
Descubriendo cómo las células no cancerosas y las proteínas p38 impulsan la metástasis de cáncer colorrectal
La metástasis es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer. Se produce cuando las células cancerosas escapan del tumor primario y viajan a órganos distantes, estableciendo allí nuevos tumores. Este proceso complejo implica superar las defensas inmunitarias del órgano afectado. Para que esto ocurra, es crucial el diálogo entre las células cancerosas y las no cancerosas, que trabajan juntas para crear un entorno favorable para la metástasis.
Hemos descubierto que dos proteínas clave, las quinasas de estrés p38γ y p38δ, regulan la función de las células no cancerosas, como los fibroblastos y las células inmunes mieloides, en la formación de tumores de colon. Los niveles elevados de estas proteínas están asociados con peores tasas de supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal.
Este proyecto se centra en estudiar cómo las p38 en las células no cancerosas contribuyen a formar un microambiente metastásico que facilita la colonización y el crecimiento del cáncer colorrectal en otros órganos. Investigaremos el diálogo entre diferentes tipos de células y utilizaremos modelos animales para observar la metástasis del cáncer de colon en vivo. Nuestro objetivo es comprender este proceso a fondo para encontrar nuevas formas de prevenir y tratar la metástasis en el futuro.
Cáncer de colon: Explorando la adaptación de los tumores para tratamientos más efectivos
El cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer más diagnosticado en el mundo y la segunda causa de muerte por cáncer en Europa. A pesar de los avances en la investigación que han mejorado la supervivencia y calidad de vida de los pacientes, no todos responden igual a los tratamientos. Los tumores son complejos y pueden adaptarse a las terapias, lo que dificulta que todos los pacientes tengan la misma respuesta. Por eso, es crucial seguir investigando cómo ajustar las terapias según cómo los tumores cambian durante el tratamiento.
El proyecto CCR-STARS es la continuación del ACRCelerate, financiado previamente por la Asociación Española Contra el Cáncer. En ese estudio, descubrimos que las células tumorales y su microambiente responden al tratamiento de manera dinámica, lo que influye tanto en la respuesta inicial como en el desarrollo de la resistencia a las terapias, que puede generar recurrencias del cáncer.
Contamos con un equipo multidisciplinar que integra los datos del laboratorio con información de pacientes reales. Esta colaboración nos permitirá conocer y predecir la evolución del tumor, adaptando las terapias de forma personalizada y mejorando su efectividad. Además, al combinar datos preclínicos y clínicos, buscamos identificar nuevos enfoques terapéuticos que puedan prevenir la aparición de resistencia y mejorar la respuesta a tratamientos como la quimioterapia e inmunoterapia.
Aprovechando las células T antitumorales de la sangre: Un cambio radical para la inmunoterapia personalizada contra el cáncer
La respuesta de un paciente a la inmunoterapia contra el cáncer puede depender de las diferencias en sus células T antitumorales, que son cruciales para reconocer y eliminar las células cancerígenas.
El grupo de la Dra. Alena Gros en el Vall d’Hebron Institute of Oncology es líder en el aislamiento de células T antitumorales de la sangre, una fuente más sostenible y menos invasiva disponible de cualquier paciente en comparación con una biopsia tumoral tradicional. Nuestra hipótesis central es que las células T antitumorales en la sangre tienen propiedades únicas que las hacen objetivos ideales para la inmunoterapia contra el cáncer. Sin embargo, para aprovechar estas células enfrentamos un desafío importante; las células T antitumorales son únicas en cada paciente y están presentes en cantidades muy bajas. En nuestro proyecto, utilizaremos dos enfoques innovadores y únicos para superar este desafío y estudiar las células T antitumorales de pacientes de ambos sexos con diversos tipos de cáncer.
Nuestros objetivos durante los tres años del proyecto son: 1) identificar proteínas comúnmente expresadas en la superficie de las células T antitumorales que se puedan aplicar para aislar las células T antitumorales de la sangre de cualquier paciente con cáncer; 2) probar las células T antitumorales de la sangre como una terapia celular adoptiva para eliminar tumores; y 3) estudiar los cambios en las células T antitumorales en la sangre a lo largo del tratamiento con inmunoterapia y correlacionar los patrones con los resultados de los pacientes.
Nuestros hallazgos mejorarán nuestra capacidad para identificar las células T antitumorales y nuestra comprensión de sus propiedades críticas para la erradicación tumoral. Estos podrían traducirse en planes de tratamiento personalizados mejorados y nuevas terapias de células T mínimamente invasivas para los pacientes con cáncer.
Mapeando la trayectoria epigenómica hacia la metástasis en el cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CC) es una de las principales causas de muerte por cáncer, con un 30-40% de los pacientes que experimentan recaídas con metástasis a distancia en etapas tempranas del tumor. Los modelos tradicionales sugieren que las metástasis ocurren en las últimas etapas de la evolución del tumor, pero nuevas evidencias indican que las micrometástasis se forman mucho antes, incluso antes de ser detectadas por imágenes. Esto significa que el tumor primario ya contiene factores que impulsan las metástasis, pero los predictores actuales no pronostican con precisión el riesgo de recaída, y el cuidado postquirúrgico carece de tratamientos efectivos y personalizados. Así, todos los pacientes reciben quimioterapia estándar, que no siempre es eficaz y puede perjudicar a algunos.
Investigaciones recientes muestran que el ADN tumoral circulante (ctDNA) en la sangre, detectado mediante biopsia líquida (es decir, ADN liberado por las células del tumor y que puede detectarse en un análisis de sangre), puede identificar a pacientes con enfermedad micrometastásica oculta (MRD) meses antes de que una recaída sea diagnosticada a través de imágenes. El ensayo clínico SAGITTARIUS tiene como objetivo usar ctDNA para personalizar el cuidado postquirúrgico: a pesar de que los pacientes parecen idénticos, tienen diferentes estados de MRD identificados por ctDNA. Aprovechando este ensayo, nuestro objetivo es investigar los mecanismos epigenómicos (es decir, mecanismos que modulan la activación de los genes sin afectar a la secuencia del ADN) que impulsan el comportamiento metastásico en las células tumorales. Nuestra hipótesis es que las metástasis pueden formarse años antes del diagnóstico debido a cambios en la estructura de la cromatina del tumor. Identificar los factores transcripcionales que controlan estos cambios en los tumores MRD+/MRD- podría revelar nuevas dianas para la intervención terapéutica.
Mapeando la trayectoria epigenómica hacia la metástasis en el cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CC) es una de las principales causas de muerte por cáncer, con un 30-40% de los pacientes que experimentan recaídas con metástasis a distancia en etapas tempranas del tumor. Los modelos tradicionales sugieren que las metástasis ocurren en las últimas etapas de la evolución del tumor, pero nuevas evidencias indican que las micrometástasis se forman mucho antes, incluso antes de ser detectadas por imágenes. Esto significa que el tumor primario ya contiene factores que impulsan las metástasis, pero los predictores actuales no pronostican con precisión el riesgo de recaída, y el cuidado postquirúrgico carece de tratamientos efectivos y personalizados. Así, todos los pacientes reciben quimioterapia estándar, que no siempre es eficaz y puede perjudicar a algunos.
Investigaciones recientes muestran que el ADN tumoral circulante (ctDNA) en la sangre, detectado mediante biopsia líquida (es decir, ADN liberado por las células del tumor y que puede detectarse en un análisis de sangre), puede identificar a pacientes con enfermedad micrometastásica oculta (MRD) meses antes de que una recaída sea diagnosticada a través de imágenes. El ensayo clínico SAGITTARIUS tiene como objetivo usar ctDNA para personalizar el cuidado postquirúrgico: a pesar de que los pacientes parecen idénticos, tienen diferentes estados de MRD identificados por ctDNA. Aprovechando este ensayo, nuestro objetivo es investigar los mecanismos epigenómicos (es decir, mecanismos que modulan la activación de los genes sin afectar a la secuencia del ADN) que impulsan el comportamiento metastásico en las células tumorales. Nuestra hipótesis es que las metástasis pueden formarse años antes del diagnóstico debido a cambios en la estructura de la cromatina del tumor. Identificar los factores transcripcionales que controlan estos cambios en los tumores MRD+/MRD- podría revelar nuevas dianas para la intervención terapéutica.
Cómo la síntesis proteica controla la plasticidad en células cancerígenas para desafiar los tratamientos
El cáncer colorrectal metastásico es un grave problema de salud tanto en España como en Europa, que exige con urgencia el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
Tanto las células tumorales como las del intestino sano se especializan para realizar diferentes funciones a través de un proceso llamado diferenciación, lo que da lugar a una diversidad de tipos celulares dentro del tumor (heterogeneidad intratumoral). Esta heterogeneidad tumoral es un factor clave para entender por qué las terapias actuales suelen fracasar ante las metástasis.
En este contexto, un pequeño grupo de células madre cancerosas (CSC) tiene la capacidad de regenerar y mantener el tumor a largo plazo. Mientras tanto, la mayoría del tumor está compuesto por células que se dividen de forma temporal o están completamente diferenciadas. Si bien la eliminación de estas células madre cancerosas podría detener el crecimiento del tumor, las células ya diferenciadas pueden “desdiferenciarse” y volver a convertirse en células madre cancerosas después de una lesión, un proceso conocido como plasticidad. La identidad de estas células, así como su plasticidad, está determinada por proteínas reguladas por una compleja maquinaria celular: los ribosomas.
En este proyecto, utilizaremos técnicas genéticas de vanguardia para estudiar cómo los ribosomas, responsables de fabricar proteínas, influyen en los procesos de diferenciación y plasticidad. Esto nos ayudará a entender cómo las células cancerosas aprovechan esta maquinaria para resistir las terapias, lo que permitirá identificar nuevas dianas terapéuticas y combatir el tratamiento del cáncer colorrectal de forma más efectiva.
Estudio de los mecanismos de la conversión fetal en cáncer: Implicaciones funcionales e impacto clínico
El cáncer colorrectal es una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo, debido a la respuesta incompleta a las terapias disponibles, que son principalmente cirugía seguida de quimioterapia en enfermedad avanzada y terapia dirigida en casos seleccionados. La eficacia de la quimioterapia radica principalmente en su capacidad para inducir daños en el ADN de las células cancerosas altamente proliferativas. Sin embargo, en una proporción de casos, una pequeña población de células cancerosas que no se están dividiendo y resisten a la terapia, contribuyendo así a la recaída del tumor y a la metástasis, que es la principal causa de muerte en los pacientes.
Nuestros resultados, en línea con varias publicaciones recientes, demostraron que la adquisición de rasgos embrionarios/fetales en las células del tumor, algo similar a lo que sucede durante la regeneración del intestino tras un daño, es uno de los principales mecanismos que proporcionan resistencia a la quimioterapia y una mayor capacidad metastásica a las células cancerosas. Los rasgos fetales están presentes en aproximadamente el 24% de todos los tumores colorrectales y se asocian a un mal pronóstico de los pacientes.
El objetivo de este proyecto es investigar los elementos que regulan la conversión fetal en cáncer, descubrir los elementos específicos que proporcionan malignidad al tumor y utilizar dicha información para diseñar terapias dirigidas a erradicar los tumores con rasgos fetales. Nuestros resultados ofrecerán nuevas oportunidades para un importante número de pacientes con este tipo de cáncer de mal pronóstico.
Cómo el entorno del tumor afecta la eficacia del tratamiento contra el cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal metastásico (CCRm) es una de las principales causas de muerte por cáncer en países occidentales, con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 10%. El tratamiento estándar del CCRm sin mutaciones en el gen RAS, incluye la quimioterapia asociada a anticuerpos monoclonales, como el cetuximab, dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico. Sin embargo, solo una parte de los pacientes responde a este tratamiento, y muchos desarrollan resistencia. Tradicionalmente, la investigación sobre esta resistencia se ha centrado en las mutaciones genéticas de las células cancerosas, pero nuevos estudios muestran que el microentorno que rodea el tumor (TME), formado por células no cancerosas, como los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) y las células inmunes, también desempeñan un papel importante.
Nuevas investigaciones de nuestro grupo muestran los CAFs (las células no cancerosas más abundantes del TME) pueden contribuir a que el tratamiento con quimioterapia y cetuximab sea menos efectivo. Para abordar esta problemática, hemos desarrollado modelos preclínicos que incluyen tanto las células cancerosas como las células no cancerosas del TME, lo que permite replicar de manera más precisa la respuesta al tratamiento de un paciente.
Este proyecto busca descubrir cómo los CAFs y las células inmunes influyen en la eficacia del cetuximab. De esta forma identificaremos marcadores que no indiquen la resistencia a este tratamiento. Los resultados permitirán desarrollar nuevas terapias y mejorar la selección de los pacientes que se benefician o no de cetuximab, contribuyendo así, a mejorar la supervivencia de los pacientes con CCRm.
Desvelando cómo una dieta adecuada puede ayudar al sistema inmune contra el cáncer
Diversas investigaciones indican que la dieta occidental, rica en grasas y azúcares, puede afectar al sistema inmunológico, provocando un estado de inflamación persistente llamado "inmunidad entrenada", que podría favorecer el desarrollo de enfermedades como el cáncer. Este tipo de dieta altera componentes clave del sistema inmune, dificultando la defensa del cuerpo contra los tumores y reduciendo la eficacia de las terapias.
Nuestro proyecto busca entender cómo una dieta antiinflamatoria podría revertir este proceso. Creemos que, al adoptar una alimentación más saludable, podríamos disminuir la inflamación y fortalecer las defensas naturales del organismo frente al cáncer. Para comprobar esta idea, utilizaremos técnicas analíticas para estudiar cómo la dieta influye en la expresión de los genes y en la organización del ADN dentro de las células en pacientes con cáncer de mama y colorrectal en etapas tempranas, comparando sus perfiles antes y después de la cirugía para extirpar el tumor. Esto nos permitirá identificar nuevos marcadores y posibles dianas terapéuticas para desarrollar tratamientos más efectivos y personalizados contra el cáncer. Además, este estudio no solo busca mejorar las terapias actuales, sino también fomentar la colaboración entre investigadores y compartir información que oriente futuras prioridades en la investigación oncológica a nivel europeo.
Nuestro objetivo final es generar conocimientos que se traduzcan en mejores estrategias de prevención y tratamiento del cáncer, apoyando el desarrollo de nuevas terapias que mejoren los resultados clínicos y la calidad de vida de los pacientes.
Nanomedicina dirigida y personalizada como herramienta terapéutica para pacientes con cáncer colorrectal en estadios avanzados
Los tratamientos contra el cáncer colorrectal, buscan eliminar a las células tumorales, es decir aquellas células que por la adquisición de determinadas mutaciones crecen de manera descontrolada. Sin embargo, muchas de estas terapias pierden eficacia debido a la capacidad del tumor de generar resistencia. Un factor clave en esa resistencia es el microambiente tumoral, que es el conjunto de células no tumorales como vasos sanguíneos, células inmunes y fibroblastos que rodean a las células tumorales y las ayudan a crecer, invadir nuevos tejidos y las protegen de los tratamientos actuales. Reeducar el microambiente tumoral para que deje de proteger y de dar soporte a las células tumorales es una nueva estrategia que se ha comenzado a estudiar durante los últimos años.
Nuestro laboratorio ha desarrollado una nanopartícula que va dirigida al principal componente del microambiente tumoral, los fibroblastos. Esta nanopartícula es capaz de eliminar selectivamente fibroblastos protumorales y en modelos animales, es capaz de reducir el tamaño tumoral y también de modificar la composición del microambiente tumoral. Es decir, vemos un aumento de células antitumorales que antes de la terapia no estaban.
Gracias a la Asociación Española Contra el Cáncer, podremos avanzar en el desarrollo de esta nueva herramienta terapéutica estudiando su efecto antitumoral en muestras humanas, obtenidas de pacientes voluntarios del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Además, confirmaremos que, gracias a su especificidad, no daña tejidos sanos ni provoca toxicidad sistémica como otras terapias del mercado.
Remodelando el metabolismo de colesterol en el hepatocito para prevenir las metástasis hepáticas de cáncer colorectal
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tumores más frecuentes a nivel mundial, independientemente del sexo y de la edad. La alta mortalidad está causada principalmente por las metástasis que se producen en otros tejidos, siendo el hígado uno de los más frecuentes. Las células tumorales son capaces de alterar su metabolismo y el de las células que las rodean, para permitirles seguir creciendo de forma descontrolada. El hepatocito es la célula más abundante del hígado; sin embargo, se desconoce cual es su papel en el desarrollo de las metástasis de CCR.
Trabajos previos de nuestro grupo -Lipids&Liver- de la Facultad de Medicina, Universidad del País Vasco, han demostrado en modelos animales, que al impedir la entrada en el hepatocito del colesterol LDL (o colesterol sérico asociado a lipoproteínas de baja densidad), se reduce el desarrollo de metástasis en el hígado. En este proceso parecen estar implicados, tanto cambios en el metabolismo del colesterol y de ácidos grasos del hepatocito, como cambios en la maquinaria molecular que controla este proceso (en concreto la inhibición de la maquinaria responsable de la edición de unas moléculas llamadas ARNs mensajeros responsables de transportar la información recogida en los genes).
Los objetivos de este trabajo son:
1. Investigar cómo la remodelación del metabolismo de colesterol en el hepatocito favorece el desarrollo de metástasis de CCR en el hígado, identificando los mecanismos implicados, buscando puntos de intervención, fijándonos en la maquinaria de edición de los ARN mensajeros.
2. Identificar nuevos marcadores no invasivos de CCR y sus metástasis, que estén asociados a lipoproteínas y que permitan su diagnóstico temprano, una buena valoración del riego de evolución y su seguimiento.
Papel de los mecanismos de reciclaje celular en el desarrollo y prevención del cáncer
Nuestro objetivo es entender cómo podemos usar los mecanismos de reciclaje celular para tratar el cáncer. Sabemos que las células cancerosas aprovechan sus mecanismos de procesamiento de los restos celulares como fuente de energía para multiplicarse, especialmente en tumores sólidos donde el aporte de energía por el riego sanguíneo es escaso. Trabajamos con proteínas que tienen un papel fundamental en coordinar estos procesos de manejo de residuos celulares y buscamos formas de manipular su actividad a modo de tratamiento contra el cáncer. Para ello empleamos técnicas avanzadas de biología molecular que nos ayudarán a dar con compuestos farmacológicos eficientes para frenar el desarrollo de diversos tipos de cáncer.
El beneficio de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) se encuentra entre los tipos de tumores malignos más frecuentes en todo el mundo, y se prevé que su incidencia aumente en la próxima década. No obstante, los avances en los tratamientos que estimulan el sistema inmunológico para combatir las células cancerosas han mejorado las perspectivas de los pacientes con CCR. En la actualidad, la capacidad de las células cancerosas para reparar su ADN desempeña un papel crucial en la determinación de la eficacia de la inmunoterapia. Sin embargo, esta clasificación no ofrece una predicción precisa de la respuesta al tratamiento en los pacientes tratados. La realidad es que la inmunoterapia no beneficia a un número sustancial de estos pacientes. Además, aproximadamente el 90 % de los pacientes con CCR no son candidatos para la inmunoterapia debido a la falta de marcadores clínicos que permitan anticipar la respuesta al tratamiento.
Este proyecto tiene como objetivo profundizar en la comprensión de los mecanismos que las células cancerosas utilizan para oponerse a la inmunoterapia y anticipar la respuesta personalizada del paciente. La detección de biomarcadores innovadores podría agilizar la identificación de pacientes idóneos para la inmunoterapia y fomentar la creación de enfoques terapéuticos innovadores.
Estudio de la maquinaria que regula el acceso a la información genética, y su relevancia en cáncer
Mi proyecto se centra en el estudio de la maquinaria encargada de regular el acceso a la información genética, o ADN, es decir, el libro de instrucciones de las células. La información genética tiene que estar accesible en momentos clave, como cuando las células se dividen o reparan errores. El mal funcionamiento de la maquinaria que regula esto se relaciona con distintos tipos de cáncer, entre ellos mama, ovario, colon y próstata. Sin embargo, aunque hay una conexión clara entre la ausencia o el mal funcionamiento de esta maquinaria y distintos procesos tumorales, se desconocen los detalles. La principal razón es que prácticamente no existe información de la arquitectura o estructura de esta maquinaria, en concreto cómo se unen los distintos componentes, cómo actúan sobre el ADN y cómo se regulan. Por eso, el objetivo general de este proyecto de investigación básica es entender, a través de su arquitectura, cómo funciona esta maquinaria y cómo se regula, utilizando la microscopía electrónica. Conociendo en detalle la estructura de esta maquinaria podremos localizar con precisión los defectos relacionados con el desarrollo de cáncer y entenderemos por qué se producen. Este conocimiento pondrá las bases para una investigación más aplicada, en la que se tratará de reparar o suplir estos defectos. En conjunto esto permitirá, en un futuro, abrir posibilidades terapéuticas completamente nuevas.
La morfología del núcleo, el nucleolo y el lisosoma en tumores mediante microscopía de superresolución
Este proyecto pretende mejorar el conocimiento de las morfologías aberrantes en las células cancerígenas de diferentes tumores extraídos de pacientes, con el objetivo de proporcionar mejores criterios para identificar, clasificar y tratar de forma más personalizada a los pacientes. Para ello se visualizarán varias estructuras subcelulares críticas de biopsias tumorales mediante microscopía confocal fluorescente multicolor de alta resolución, una técnica biomédica de vanguardia.
Prevención de cáncer colorrectal en modelos animales por medio de una dieta basada en productos cárnicos funcionales
En colaboración con un consorcio de empresas españolas, estamos diseñando productos cárnicos que contienen compuestos naturales, basados en extractos de plantas y bacterias probióticas, todas ellas con actividad antitumoral. Usando un modelo animal para cáncer colorrectal inducido, vamos a investigar si una dieta basada en estos productos cárnicos puede reducir la incidencia de tumores en estos modelos. Este tipo de cáncer es el más frecuente en la población europea, con una incidencia de, por ejemplo, 35,8 casos por cada 100.000 habitantes en España. La actividad antitumoral de estos nuevos productos cárnicos se analizará en base al número de tumores presentes, el tamaño total de los mismos, y a un análisis histopatológico de esos tejidos. Para entender el impacto que estos productos cárnicos tienen sobre la salud general de los modelos animales de experimentación, se medirán periódicamente parámetros fisiológicos como peso corporal y consistencia de las heces, además de otros datos desde análisis sanguíneos. Además, queremos ver el impacto que estos productos cárnicos tienen sobre las poblaciones bacterianas de la microbiota intestinal, ya que la composición y actividad metabólica de las mismas puede promover o bien prevenir el desarrollo de este cáncer. Para este análisis usaremos técnicas de secuenciación genómica masiva (análisis del ADN), identificando las especies bacterianas presentes; además de técnicas de química analítica para identificar y cuantificar las proteínas y productos metabólicos de estas bacterias.
Detección de marcadores microbiológicos para el diagnóstico temprano en el cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa de mortalidad por cáncer en el mundo. Entre los factores que influyen en el origen y la progresión del CCR se incluyen el estilo de vida, la dieta y ciertas variantes genéticas. Más recientemente, se ha propuesto que los microbios que habitan en nuestro intestino (el llamado microbioma intestinal) pueden jugar un papel importante. El diagnóstico precoz del CCR puede salvar muchas vidas, y muchos países realizan un cribado poblacional en personas a partir de cierta edad. Esta prueba consta de dos pasos. El primero es una prueba no invasiva donde se obtiene una muestra fecal recolectada en un tubo de prueba inmunoquímica fecal (FIT). Si esta prueba es positiva, se realiza una colonoscopia, un procedimiento invasivo para detectar alteraciones en el colon. Este enfoque es eficaz pero aparecen muchos falsos positivos y como consecuencia muchas colonoscopias innecesarias. Es por ello que existe un gran interés en encontrar marcadores adicionales en la primera prueba para seleccionar mejor las personas que se beneficiarían de la colonoscopia. Esto permitirá ahorrar dinero al sistema de salud y evitar pruebas invasivas innecesarias. Para conseguir este objetivo, proponemos estudiar el material genético humano y de los microbios intestinales que está presente en los tubos FIT. Esto permitirá no solo encontrar nuevos marcadores predictivos a partir de pruebas no invasivas y mejorar la eficiencia del cribado, sino también aprender cómo los microbios intestinales y las interacciones microbio-huésped participan en el origen y en las primeras etapas del CCR.
Comparación entre la colonoscopia y la detección de sangre en heces en el cribado de cáncer colorrectal.
El cáncer colorrectal (CCR) representa la segunda causa de muerte tumoral a nivel mundial. El cribado de CCR ha demostrado ser una estrategia útil para su prevención. Las guías clínicas recomiendan la vigilancia endoscópica en adenomas avanzados (AA). Sin embargo, se desconoce qué estrategia es más eficaz en la reducción de la mortalidad asociada al CCR.
El proyecto se basa en dos ensayos clínicos complementarios en la prevención del CCR, los estudios COLONPREV y POLYPREV. El objetivo principal del estudio COLONPREV es comparar el efecto del test inmunológico de sangre en heces (FIT) y la colonoscopia en la mortalidad e incidencia del CCR. En los próximos cuatro años (2023-2026) completaremos y analizaremos todos estos datos recogidos en la base de datos COLONPREV. El estudio POLYPREV ha sido diseñado para evaluar si tras la resección de lesiones premalignas avanzadas, la FIT podría ser una alternativa a la vigilancia endoscópica. El objetivo principal en los próximos tres años será completar el reclutamiento. Además, evaluaremos factores clave asociados las diferencias en el rendimiento diagnóstico de las dos estrategias de vigilancia.
Desarrollo de terapias CAR-T frente a tumores colorrectales
La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que actúa promoviendo la acción del sistema inmune para hacer frente al cáncer. Actualmente disponemos de fármacos de inmunoterapia – conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitario - que han supuesto una revolución en el tratamiento de tumores sólidos tales como melanoma, cáncer de pulmón o cáncer renal entre otros. Los fármacos inhibidores de puntos de control inmunitario son los más desarrollados en el ámbito de los tumores sólidos, sin embargo, no son las únicas estrategias de inmunoterapia de las que disponemos.
La terapia con células CAR-T es otro tipo de inmunoterapia que consiste en modificar células inmunes del paciente (linfocitos T), de manera que sean capaces de reconocer específicamente moléculas presentes en el tumor (dianas terapéuticas) para así poder combatirlo. Las terapias con células CAR-T han demostrado ser eficaces en el tratamiento de neoplasias hematológicas tales como la leucemia, el linfoma o el mieloma, y cuentan ya con la aprobación para su uso en estas patologías. Este beneficio observado para neoplasias hematológicas no se ha conseguido todavía en tumores sólidos, debido entre otros motivos a la dificultad para la selección de dianas terapéuticas adecuadas o a la supresión que ejerce el tumor sobre el sistema inmunitario.
Nuestra intención es identificar dianas terapéuticas en cáncer colorrectal y diseñar células CAR-T frente a ellas con el objetivo de que en el futuro puedan servir como alternativa terapéutica para el tratamiento de este tumor.
Desarrollo de una herramienta para clasificar el cáncer colorrectal y avanzar hacia una medicina de precisión
En la actualidad, el cáncer colorrectal es uno de los tumores más frecuentes en el mundo. Este tumor afecta a hombres y mujeres de todas las edades. Nuestro objetivo es desarrollar una herramienta de diagnóstico para alcanzar una medicina de precisión en cáncer colorrectal. Esta herramienta está basada en la biopsia líquida, que es una técnica no invasiva que permite la detección y caracterización de tumores incluso en estadios tempranos de la enfermedad. Los análisis de biopsia líquida se pueden llevar a cabo en diferentes fluidos como saliva, orina o sangre. En nuestro estudio, únicamente requieren una muestra de sangre y con ella podemos estudiar el material genético y epigenético del ADN tumoral. Además, la biopsia líquida también tiene aplicaciones para el seguimiento de la enfermedad tumoral y la detección de la enfermedad mínima residual. La idea es que, si mejoramos el diagnóstico, podríamos ofrecer un tratamiento más dirigido o un seguimiento más estrecho y alcanzar mejores resultados en cuanto a pronóstico y supervivencia en los pacientes con cáncer colorrectal.
Biomarcadores de cáncer colorrectal mediante la aplicación de metabolómica de Resonancia Magnética Nuclear
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más mortal en todo el mundo, suponiendo un problema de salud pública. En los últimos años, se ha generado un gran interés en evaluar las alteraciones intestinales que se producen en pacientes con CCR. Para ello, la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) junto con otras técnicas complementarias combinadas con estadística resulta en una herramienta poderosa en la identificación de moléculas capaces de distinguir entre personas que padecen cáncer de las que no lo padecen, diferenciar entre estados de la enfermedad, asociar la enfermedad con otras enfermedades de riesgo, y de esta forma poder construir modelos de predicción o pronóstico relacionados con el CCR. Además, esto se traduce en una técnica novedosa que, aplicada a biopsias de tejido canceroso y sano, y biofluidos como la orina o el suero, permitirá conocer también qué procesos de los que se dan de manera natural en las células se han visto afectados por la enfermedad, convirtiéndose en una diana de actuación de medicación o tratamientos.
Identificación de biomarcadores no invasivos para un manejo personalizado del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal es el tumor que más se diagnostica a día de hoy en España. Sin embargo, su diagnóstico requiere de la realización de una colonoscopia invasiva, lo que limita su accesibilidad. Además, la evolución clínica de los pacientes varías enormemente en función del estadío del tumor. Identificar por tanto nuevos biomarcadores no invasivos (en una muestra de sangre) que permitan i) mejorar el diagnóstico de los pacientes así como ii) predecir su evolución clínica al diagnóstico supondrá un enorme beneficio para los pacientes. Para ello, en este proyecto realizaremos una caracterización del sistema inmune de estos pacientes con una resolución sin precedentes, para posteriormente integrar estos resultados con las variables clínicas y demográficas que se han obtenido. Esto nos permitirá identificar nuevos métodos diagnósticos tempranos en ausencia de una colonoscopia, además de identificar biomarcadores no sólo de evolución clínica, sino de respuesta a fármacos en pacientes de nuevo diagnóstico. Obviamente, esto se traducirá en una mejora de la calidad de vida de los pacientes al permitirnos avanzar hacia una medicina personalizada.
Comprensión de los mecanismos implicados en la resistencia a tratamientos en cáncer colorrectal
Nuestro proyecto centra su atención en uno de los mayores problemas clínicos en oncología: la resistencia a tratamientos. El cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer en cuanto a incidencia y el segundo en mortalidad a nivel mundial. Actualmente, la quimioterapia o los fármacos dirigidos son los tratamientos que se emplean de forma estándar en clínica. La mayoría de las quimioterapias se basan en compuestos tóxicos que impiden que las células tumorales se dividan. Al no poder dividirse, estas acaban muriendo y así el tamaño del tumor se reduce. Sin embargo, algunos pacientes no responden y otros, aunque inicialmente lo hacen, pasado un tiempo desde que se empieza a aplicar el tratamiento, desarrollan resistencias. Esto significa que las células cancerosas recuperan la capacidad de dividirse aun siendo tratadas con ese fármaco. Esto sucede porque las células tumorales logran, con el tiempo, cambiar su funcionamiento, adaptándose al ambiente tóxico en que se encuentran. Nuestro objetivo es entender cómo lo hacen para así intentar evitarlo. Además, otro de los temores de los pacientes son los efectos secundarios, en muchos casos incapacitantes. Con nuestro proyecto queremos identificar los mecanismos por los cuales las células tumorales generan resistencias y evaluar nuevas estrategias capaces de sensibilizar a los tumores a los tratamientos, ayudando a cronificar la enfermedad y a aumentar la supervivencia de los pacientes con cáncer de colon.
Resultados destacados:
Análisis de los cambios en el entorno tumoral que impiden la acción del sistema inmune sobre el cáncer colorectal metastásico
La mayoría de las muertes por cáncer colorrectal se producen en pacientes donde la enfermedad ha generado metástasis en otros órganos. Las terapias actuales no son capaces de curar las metástasis. La inmunoterapia, que está dando resultados magníficos en algunos tipos de cáncer, actualmente solo beneficia a un 8% de pacientes con enfermedad avanzada.
Nuestro laboratorio ha descubierto que los tumores modifican la composición de su entorno a través de una hormona, el TGF-beta, creando un escudo protector que impide la entrada de las células de sistema inmune y su acción destructiva. Este mecanismo ocasiona, en parte, la falta de respuesta a la inmunoterapia del cáncer, ya que la combinación de inmunoterapia con fármacos que inhiben el efecto de esta hormona, aumenta la eficacia de la inmunoterapia llegando a erradicar por completo la enfermedad metastásica en modelos animales. Desafortunadamente, no existen fármacos aprobados para inhibir el TGF-beta ya que presentan una elevada toxicidad cardiovascular.
En esta propuesta, pretendemos entender mejor la naturaleza de las modificaciones del entorno tumoral, con el fin de inspirar nuevas aproximaciones terapéuticas que aumenten la eficacia de la inmunoterapia, con una menor toxicidad. De momento, hemos descubierto un grupo de medicamentos cuya combinación con inmunoterapia, ocasiona un aumento similar de la eficacia de la misma. Queremos investigar esta combinación con el fin de ofrecer una prueba de concepto para su implementación en el tratamiento del cáncer colorrectal, y probablemente de otros tipos de cáncer que cursan con modificaciones del entorno mediadas por el TGF-beta.
Los lípidos celulares: una huella dactilar del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es un trastorno canceroso grave que se puede tratar eficazmente si se detecta temprano. Sin embargo, el CCR a menudo se detecta tarde y puede regresar después del tratamiento. Los científicos están tratando de comprender mejor este cáncer y desarrollar mejores métodos para detectarlo y tratarlo. Una nueva forma que están desarrollando es la observación y caracterización no solo de las células cancerosas, sino de todas las demás células que, sin ser células malignas, forman parte de la masa tumoral. Al conjunto de células de distinto tipo que interaccionan entre sí en el tumor se denomina comúnmente microambiente tumoral (TME por sus siglas en inglés). No obstante, estudiar el TME es muy complicado ya que incluye una gran cantidad de células y moléculas diferentes que interactúan de una manera compleja. La técnica de imagen mediante espectrometría de masas (IMS) se puede utilizar para este propósito ya que permite analizar a la vez todas las moléculas presentes en un tejido para formar un mapa molecular, una especie de imagen histológica, sin necesidad de aislar sus células. Usando esta técnica, nuestro grupo de investigación ha encontrado que los lípidos que forman las membranas de las células son diferentes en cada una de ellas, y que además cambian rápidamente cuando éstas se malignizan y cuando aumenta la inflamación en los tumores. Por ello, creemos que esta técnica podría ayudarnos a comprender mejor el TME, lo que nos ayudaría a mejorar el diagnóstico y tratamiento del cáncer colorrectal.
Monitorización de agentes quimioterapéuticos a tiempo real directamente en el organismo mediante el uso de sensores electroquímicos basados en aptámeros
Los tratamientos quimioterapéuticos contra el cáncer suelen presentar problemas de falta de eficacia, así como graves efectos secundarios que afectan considerablemente la calidad y la esperanza de vida de los pacientes. Esto, en gran medida, se debe a la falta de herramientas analíticas que permitan llevar a cabo un seguimiento continuo y a tiempo real de dicho tratamiento.
Este proyecto tiene como objetivo el desarrollo de sensores electroquímicos para la monitorización de los tratamientos farmacológicos directamente en el cuerpo del paciente. Para ello se utilizarán moléculas de ADN de pequeño tamaño llamadas aptámeros como elementos de reconocimiento. Estos aptámeros son capaces de unirse de manera rápida, selectiva y reversible a la molécula diana, lo que permite obtener medidas en continuo y a tiempo real. Con esta herramienta de monitorización se podrá obtener información precisa de la respuesta del paciente a la quimioterapia y así ajustar la dosis de los fármacos, todo ello a tiempo real. Esto aumentará la eficacia de los tratamientos oncológicos y limitará la aparición de efectos adversos.
Hackear la diferenciación de los fibroblastos tumorales para prevenir las recaídas del cáncer colorectal.
Los fibroblastos son componentes esenciales de los tejidos humanos gracias a su capacidad para producir proteínas, como los colágenos, las cuales sostienen a otros tipos celulares. Además, son importantes mediadores de los procesos inflamatorios y producen factores involucrados en el mantenimiento de las células madre de los tejidos. Debido a todas estas funciones, los tumores reclutan y reprograman fibroblastos desde las zonas sanas del tejido, para de esta forma promover el crecimiento tumoral, impulsar la formación de vasos sanguíneos y proteger a las células tumorales del ataque del sistema inmunitario. De hecho, la presencia de fibroblastos asociados a los tumores es uno de los indicadores que pronostica una peor evolución de los pacientes con cáncer colorrectal.
Nosotros queremos mostrar en este estudio como una subpoblación de células tumorales es la responsable de reclutar dichos fibroblastos desde las zonas sanas del tejido y aumentar el riesgo de metástasis. Utilizaremos esta información para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en el bloqueo de los fibroblastos, las cuales podrían ayudar a reducir las recaídas y/o a mejorar la eficacia de las terapias inmunitarias.
Nuevas estrategias para predecir y revertir la resistencia terapéutica en cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer en Europa. Actualmente, el tratamiento de la enfermedad consiste en cirugía combinada con radioterapia y/o quimioterapia. A pesar de su demostrada eficacia, la frecuencia de recaída tras un tratamiento adecuado en este tipo de cáncer varía en función del estadio tumoral, siendo alrededor del 25-30% en los tumores menos agresivos (estadio II) y hasta 30-50% en los más avanzados (estadios III y IV).
Una de las razones principales de recaída es que los tratamientos quimioterapéuticos funcionan de una manera parcial en la eliminación de células tumorales que se encuentran en estados menos proliferativos o quiescentes/durmientes. De hecho, la mayoría de los tumores contienen una proporción variable de estas células quiescentes (incluidas las llamadas células madre tumorales), que son resistentes a los tratamientos y se cree que tiene una importancia clave en la recaída del tumor y la metástasis.
La capacidad de las células intestinales adultas para convertirse en células más jóvenes que adquieren características de células embrionarias, un tipo de células menos maduras, depende de un factor denominado YAP1, una molécula que se ha identificado como un mecanismo fundamental en la regeneración del intestino después de un daño. Profundizando en la hipótesis propuesta por múltiples estudios de que el crecimiento tumoral imita los mecanismos de regeneración normal, se ha demostrado que las células tumorales que reciben dosis no letales de quimioterapia son capaces de convertirse en células menos maduras, utilizando el factor YAP1, que les proporciona una mayor actividad metastática.
Gracias a las nuevas herramientas bioinformáticas que permiten el estudio de datos de la actividad de los genes a gran escala, este grupo de investigación ha observado que los pacientes con tumores colorrectales que poseen características más jóvenes tienen un peor pronóstico, tanto en lo que se refiere a la probabilidad de recaída como a su supervivencia.
En este contexto, los objetivo principales del proyecto son:
1) Dilucidar los mecanismos moleculares que imponen la conversión en células más jóvenes y el estado quiescente/durmiente en las células de cáncer colorrectal tras tratamientos con quimioterapia.
2) Identificar los cambios que se producen en las células que despiertan del estado latente y producen las metástasis.
3) Utilizar dicha información para proponer nuevos indicadores (biomarcadores) del pronóstico y la respuesta a los tratamientos.
En paralelo, se pretende establecer una prueba molecular sencilla que pueda implementarse en la practica clínica para determinar la conversión en tumores humanos y proponer y validar nuevas estrategias terapéuticas para la erradicación de poblaciones tumorales que han adquirido las características jóvenes.
Impacto y oportunidades terapéuticas de la pérdida del Sitio Frágil Cromosómico FHIT en cáncer
El ADN de nuestras células está expuesto constantemente a agentes que lo dañan, ya sean agentes exógenos, por ejemplo, el tabaco o la radiación ultravioleta procedente del sol; como endógenos, por ejemplo, el estrés replicativo, que puede ocurrir cuando nuestras células se dividen y tienen que duplicar y repartir su material genético.
Con el fin de preservar nuestros genomas estables, las células están equipadas con un sistema de respuesta al daño en el ADN que, ante la presencia de lesiones, orquestra su reparación o la muerte programada de las células dañadas.
Sin embargo, una de las peculiaridades de las células cancerosas es la inestabilidad de sus genomas, acumulan mutaciones que son un importante factor que promueve el desarrollo de cáncer pero que también puede explotarse como un talón de Aquiles en el desarrollo de nuevas terapias. Hay regiones específicas del genoma con mayor tendencia a romperse, los llamados sitios frágiles.
La ruptura y pérdida de estos sitios frágiles en las células cancerosas incrementa la inestabilidad de sus genomas y origina variaciones en el numero de copias de genes o translocaciones cromosómicas. En mi proyecto voy a estudiar un sitio frágil concreto del genoma humano, el sitio frágil 3B, que se rompe y pierde con mucha frecuencia en cáncer, especialmente aquellos del sistema digestivo como estómago o esófago. En este sitio frágil se encuentra el gen FHIT que codifica para una molécula poco conocida que participa en el metabolismo de los dinucleótidos. Utilizando CRISPR, las famosas tijeras moleculares, hemos generado modelos celulares y de ratón en los que eliminamos un fragmento de más de un millón de pares de bases, de forma que imitamos en el laboratorio la pérdida del sitio FRA3B, FHIT incluido, que sucede en los tumores de pacientes. Con ellos vamos a estudiar las consecuencias de la pérdida de FHIT aclarando si tiene un papel promotor del cáncer o es un evento “pasajero”. Además, vamos a buscar nuevas estrategias terapéuticas que ataquen preferentemente a las células sin FHIT.
Es decir, responderemos a la pregunta ¿la pérdida de FHIT hace que las células sean más vulnerables a algunos fármacos? De ser así, podríamos aprovechar esa vulnerabilidad y los fármacos identificados destruirían a las células tumorales que alberguen esta alteración, sin dañar a las sanas, reduciendo así los efectos secundarios de la potencial terapia.
Estudio de la respuesta inmunitaria innata frente a metástasis de cáncer colorrectal y aplicación de la inmunoterapia para su tratamiento
El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común diagnosticado en hombres y el segundo en mujeres a nivel mundial, siendo el desarrollo de metástasis la mayor causa de muerte en la mayoría de estos pacientes. Esto es debido a que su diagnóstico a menudo ocurre en etapas tardías, cuando las células tumorales ya se han diseminado a otros lugares del cuerpo. Uno de los sitios mas comunes de metástasis en esta enfermedad es la cavidad peritoneal. Los pacientes con metástasis peritoneales tienen un pronóstico significativamente peor que los pacientes con metástasis en otros lugares, considerándose en la mayoría de los casos una enfermedad terminal, a pesar de los avances que se han producido en su tratamiento en los últimos años.
Con el fin de tratar de manera efectiva las metástasis peritoneales de cáncer colorrectal, es importante conocer los mecanismos celulares que contribuyen a su invasión en la cavidad peritoneal. La cavidad peritoneal posee un sistema inmunitario organizado y eficiente, que puede proporcionar protección contra agresiones tumorales en un ambiente debidamente regulado.
En este sentido, este proyecto tiene como objetivo principal estudiar la respuesta inmunitaria innata que se produce en la cavidad peritoneal frente al establecimiento y desarrollo de las metástasis peritoneales de cáncer colorrectal en un modelo experimental de ratón, con el fin de proporcionar una mejor comprensión de la interacción entre las células tumorales y el sistema inmunitario de la cavidad.
A lo largo de la última década se han adoptado diferentes enfoques para desarrollar nuevos protocolos para el tratamiento de las metástasis tumorales peritoneales mediante inmunoterapia, como alternativa a las estrategias actuales basadas en quimioterapia y cirugías agresivas, estas últimas aptas únicamente para determinados pacientes. Este tratamiento se basa en modificar y modular la actividad del sistema inmunitario para que sea capaz de atacar al cáncer. El desarrollo de la inmunoterapia en cáncer ha proporcionado mejoras significativas para pacientes con cáncer, como el de melanoma o de pulmón, en términos de calidad de vida y supervivencia, pero sigue siendo importante el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas capaces de estimular la respuesta antitumoral de este sistema de defensa.
La inmunoterapia dirigida hacia el sistema inmunitario innato, que es la primera barrera inmunitaria que tiene nuestro cuerpo contra elementos extraños (como una bacteria o un virus), tiene como objetivo, por un lado, revertir la capacidad protumoral de algunas células inmunitarias (macrófagos) con las que el tumor se asocia y utiliza en su beneficio, y por otro, potenciar una respuesta antitumoral específica.
En este sentido, resultados preliminares en este laboratorio indican que la reacción inflamatoria resultante de una infección bacteriana es capaz de bloquear el crecimiento de las metástasis peritoneales de tumores colorrectales. En base a estos resultados, uno de los principales objetivos de la investigación es el desarrollo de protocolos de inmunoterapia destinados a promover la inmunidad antitumoral mediante la activación del sistema inmunitario innato.
Cómo atacar el escudo molecular de las células tumorales resistentes a la terapia contra el cáncer colorrectal
El cáncer es una de las enfermedades más mortales a día de hoy y constituye un desafío clínico para toda nuestra sociedad. Se estima que en la próxima década una de cada dos personas tendrá que enfrentarse en un momento determinado de su vida a las consecuencias de esta, potencialmente mortal, enfermedad. A nivel mundial, el cáncer colorrectal, con origen en el colon o en el recto, es el tercero en incidencia en ambos sexos, después del cáncer de pulmón y el cáncer de mama.
En la mayoría de los casos, las causas exactas de esta enfermedad no se conocen, aún así, se sabe que existen una serie de factores de riesgo que favorecen su aparición. Estos factores incluyen los hábitos alimenticios, factores genéticos, el tabaco, el alcohol y una mayor esperanza de vida; siendo responsables de haber convertido a este tipo de tumor en uno de los cánceres con una mayor tasa de difusión y una incidencia en continuo aumento entre la población.
Aunque en el ámbito clínico se han logrado grandes progresos, el cáncer colorrectal en sus etapas más avanzadas es incurable, siendo este hecho responsable de una mayor tasa de mortalidad en comparación con aquellos casos en estadios menos avanzados. Por este motivo, es crucial aumentar el entendimiento del proceso tumoral, de modo que podamos estar en disposición de proponer soluciones efectivas a la clínica de esta enfermedad.
Tras muchos años de investigación, sabemos que la resistencia a la terapia, uno de los grandes desafíos a los que nos enfrentamos cuando hablamos de cáncer colorrectal en sus fases más avanzadas, se debe en gran parte a la capacidad de los tumores de evolucionar genéticamente y así adquirir nuevas habilidades para sortear los tratamientos quimioterapéuticos actuales. Recientemente, este grupo de investigación ha descubierto la existencia de un escudo molecular presente en las células tumorales, el cual puede ser utilizado por dichas células para resistir a las condiciones más adversas; siendo el tratamiento quimioterapéutico claramente un ejemplo de estas situaciones.
Aunque la mayoría de las células tumorales mueren tras el tratamiento farmacológico, algunas de ellas son capaces de resistir y persistir para dar lugar nuevamente a una masa tumoral en el momento en el que el fármaco es retirado. Es por ello que es crítico eliminar todas las células que forman el tumor para así evitar las temidas recaídas, ya que suelen dar lugar a tumores más agresivos y resistentes, lo que los hace insensibles a los tratamientos disponibles actualmente en la clínica.
Con el objetivo de hacer que las células resistentes sean vulnerables a los tratamientos, este proyecto tiene como finalidad destruir este escudo molecular con un conjunto de herramientas genéticas y farmacológicas, haciendo a dicho tumor tratable. Este hecho proporcionaría una prueba de concepto sobre la importancia de este mecanismo y sobre su potencial uso como una prometedora diana terapéutica, un punto débil al que atacar, para el tratamiento del cáncer colorrectal.
BUSCANDO LAS CAUSAS DEL CÁNCER COLORRECTAL EN ADOLESCENTES Y ADULTOS JÓVENES
El cáncer colorrectal (CCR) está disminuyendo en las personas mayores, pero está aumentando en los jóvenes. Este proyecto se enfoca en adolescentes y adultos jóvenes (adolescent and young adult colorectal cancer, AYACRC, 15-39 años). Además de otros factores de riesgo, los factores hereditarios juegan un papel importante en la predisposición de las personas a este cáncer. Existe una clara falta de conocimiento de la causa subyacente en la mayoría de los casos de AYACRC. Este diagnóstico es especialmente traumático a esta edad y representan un reto clínico, siendo sumamente importante ofrecerles un mejor tratamiento y prevención.
Este proyecto quiere identificar el mecanismo subyacente, genético o ambiental, detrás de los casos en jóvenes, mediante el uso de una caracterización genómica completa que incluye el estudio de su ADN y transcriptoma germinales, así como el genoma tumoral y una evaluación en profundidad de los factores ambientales a lo largo de su vida . Se estudiarán 40 pacientes jóvenes. Este proyecto de investigación representa una estrategia integral con un enfoque científico innovador desarrollado por un equipo de investigación experimentado en el campo de la predisposición al CCR, integrando la investigación básica y la investigación clínica.
DESTRUIR EL ESCUDO MOLECULAR DE LAS CÉLULAS TUMORALES RESISTENTES EN LA TERAPIA DEL CÁNCER COLORRECTAL
El cáncer es una de las enfermedades más mortales de nuestro tiempo y constituye un desafío clínico para toda nuestra sociedad global. Se calcula que en la próxima década, una de cada dos personas tendrá que enfrentar en un momento determinado de su vida las consecuencias de esta enfermedad potencialmente mortal. Es importante destacar que, en el mundo occidental, los hábitos alimenticios y la extensión de la vida han convertido al cáncer colorrectal entre los tipos de cáncer más difusos con una incidencia dentro de la población que aumenta continuamente. Aunque se hayan logrado muchos progresos en la práctica clínica, el cáncer colorrectal en una etapa avanzada aún carece de una solución curativa.
Después de muchas investigaciones, ahora sabemos que la resistencia a la terapia se debe principalmente a la capacidad de los tumores avanzados de evolucionar genéticamente y adquirir nuevas habilidades para eludir los tratamientos quimioterapéuticos. Recientemente nuestro grupo ha descubierto en las células tumorales la existencia de un escudo molecular que algunas células cancerosas pueden utilizar para resistir condiciones adversas. Un tratamiento quimioterapéutico es una de estas afecciones, y aunque la mayoría de las células tumorales mueren después del tratamiento, pocas de ellas pueden resistir y dar lugar nuevamente a una masa tumoral cuando el paciente se retira del tratamiento. Para hacer que las células de resistencia sean vulnerables a los tratamientos, este proyecto tiene como objetivo destruir este escudo molecular con un conjunto de herramientas genéticas y farmacológicas que proporcionarían una prueba de concepto sobre la importancia de este mecanismo como una prometedora diana terapéutica en el cáncer colorrectal y potencialmente otros tipos de cáncer.
Degradando a Cdk5 para el tratamiento del cáncer colorrectal
La estrategia más extendida para incidir terapéuticamente sobre una molécula consiste en anular su función, es decir, actuar sobre la capacidad de ésta para activar o inhibir a otras moléculas. Esta estrategia funciona especialmente para una familia de moléculas llamadas quinasas. El sistema de activación de las quinasas funciona como un sistema llave-cerradura de modo que la unión de un sustrato específico (llave) activa la quinasa (abre la cerradura). En cáncer, muchos de los fármacos utilizados consisten en compuestos que se parecen al sustrato natural de una quinasa en cuestión y que igualmente, pueden unirse a ella pero en este caso lo que hacen es bloquearla. Lamentablemente, ni todas las molécuñas que promueven el cáncer son quinasas ni todas las quinasas pueden inhibirse fácilmente.
Un sistema alternativo es el denominado PROTAC que consiste en “señalar” la molécula en cuestión para que ésta sea destruida por mecanismos celulares naturales de degradación. Los sistemas de degradación tienen algunas ventajas frente a los sistemas de inhibición: son independientes de la función que tenga la molécula a la que queremos atacar (diana) y se necesita mucha menos cantidad para que tengan efecto. Esto es porque una vez se degrada la molécula diana, el PROTAC queda libre para señalar otra molécula diana y así sucesivamente, mientras que en el caso de la inhibición, la unión entre el fármaco y la quinasa es irreversible quedando el primero atrapado en esta unión. En otras palabras, el PROTAC es ‘’reutilizable’’ contra varias quinasas y el fármaco es de un solo uso.
En nuestro grupo, hemos estudiado la quinasa Cdk5 y hemos descubierto que está asociada a una mayor agresividad de los tumores colorrectales, algo que otros investigadores ya han descrito en tumores como los de páncreas, mama o próstata. Aunque existen fármacos que la inhiben ninguno es específico, lo limita las posibilidades de incidir sobre Cdk5, porque existe el riesgo de que se ataque a otras moléculas que no son el objetivo y pueden desencadenarse efectos no deseados.
Con la ayuda Semilla de la AECC pondremos a punto una técnica de degradación de Cdk5 mediante la que pretendemos demostrar que el desarrollo de un PROTAC contra Cdk5 es factible y eficaz contra el cáncer colorrectal.
Terapia de células T en combinación con tratamientos anti-PD1 y anti-óxido nítrico para estimular la respuesta inmune frente al cáncer colorrectal pobremente inmunogénico
Este proyecto de investigación está enfocado al cáncer colorrectal, que es la segunda causa de muerte por cáncer en España, y en concreto en el desarrollo de la inmunoterapia para el tratamiento de esta enfermedad. La inmunoterapia es un tipo de tratamiento dirigido a estimular las defensas naturales del cuerpo a fin de combatir el cáncer. Sin embargo, al contrario que en otros tumores como el cáncer de piel o el de pulmón, las posibilidades de usar estos tratamientos en cáncer de colon son todavía muy limitadas, y solamente unos pocos pacientes podrían verse beneficiados.
Por tanto, el objetivo principal que perseguimos en este proyecto de investigación es mejorar el éxito de estas terapias combatiendo los mecanismos que el tumor usa para escapar de las defensas del organismo. Para ello utilizaremos modelos preclínicos que nos permitirán el uso y la evaluación de terapias combinadas en presencia de muestras de tumor y células inmunes de pacientes con cáncer colorrectal.
El microbioma como marcador para la predicción de la respuesta a las terapias en cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal representa uno de los tumores de mayor incidencia en España. La supervivencia de los pacientes dependerá principalmente del estadío en el que se encuentra el tumor y de la respuesta a los tratamientos. Por lo que, tanto el diagnóstico precoz y como el empleo de terapias eficaces son esenciales para aumentar la probablidad de éxito frente al cáncer. Numerosos estudios han demostrado que el microbioma humano (que es el conjunto de microorganismos que habitan en nuestro cuerpo) influye sobre el inicio, la progresión y el desarrollo del cáncer y con la respuesta a las terapias antitumorales, de tal forma que un microbioma sano y en perfecto equilibrio va ayudar en la prevención del cáncer, mientras que un microbioma alterado puede promover el desarrollo de tumores.
Así, el objetivo principal de mi tesis doctoral consiste en establecer qué papel juegan los microorganismos que habitan en nuestro intestino y en nuestra cavidad oral en la respuesta a las terapias que se emplean para tratar el cáncer colorrectal.
De esta forma, podremos conocer los principales organismos asociados al desarrollo de este tipo de cáncer, colaborando en sus prevención y tratamientos y avanzando hacia la medicina oncológica personalizada con base microbiana.
Caracterización de genes de cáncer colorrectal hereditario mediante organoides de colon modificados genéticamente
El cáncer colorrectal es uno de los tumores más prevalentes en los países industrializados. Aunque la mayoría de los casos se deben a factores ambientales o estilo de vida, un 13% de los casos tiene un componente hereditario. Los casos de cáncer hereditario se explican por mutaciones en los genes que causan la predisposición al cáncer y se transmiten de una generación a otra.
Sin embargo, en un 60% de los casos se desconoce la causa genética de la enfermedad y, por tanto, la identificación de nuevos genes de predisposición es uno de los mayores retos en cáncer colorrectal hereditario. Los métodos utilizados actualmente para testar el papel (evaluación funcional) que juegan los nuevos genes candidatos, carecen de relevancia clínica porque los modelos celulares utilizados son inadecuados.
En este proyecto proponemos identificar nuevos genes relacionados en cáncer colorrectal hereditario estudiando el ADN en familias con cáncer colorrectal hereditario sin causa conocida de la enfermedad, seguido de su evaluación funcional en organoides derivados de tejido colorrectal. Estos organoides se obtendrán del cultivo de células derivadas de la mucosa del colon de individuos sanos y representan el parecido más cercano a la célula de origen del cáncer colorrectal. Los organoides se modificarán genéticamente para emular las alteraciones genéticas encontradas en los pacientes. El efecto de estas alteraciones sobre el organoide se analizará mediante la modificación de las condiciones de cultivo o el análisis de la acumulación de mutaciones.
Los factores ZEB como marcadores y dianas de tratamiento en el cáncer colorrectal (CCR)
El cáncer colorrectal es la segunda causa de cáncer en España. La diabetes y la obesidad se asocian con frecuencia con una mayor incidencia y peores resultados en muchos cánceres.
Las células tumorales del cáncer colorrectal tienen un metabolismo anormal en comparación con las células de colon normales. Nuestro grupo y otros han identificado previamente el papel de una molécula, llamada ZEB1, en la evolución del CCR hacia la metástasis. Esta molécula promueve un peor resultado de los tumores colorrectales al unirse a otra molécula llamada CtBP, que actúa como un barómetro del estado metabólico de las células.
Este proyecto estudiará cómo las moléculas ZEB inducen y regulan el metabolismo anormal de las células tumorales. El logro de los objetivos de este proyecto establecerá dichas moléculas como signos que permitirían predecir mejor el pronóstico y la respuesta al tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal. Además, la disección de los mecanismos por los cuales las moléculas ZEB están involucradas en el metabolismo anormal de las células tumorales, podría ayudar a diseñar terapias mejor dirigidas y personalizadas en este tipo de tumores.
Marcadores genéticos y metabolómicos para la medicina de precisión en cáncer
El cáncer aparece principalmente en la vejez, por lo que la edad se considera un factor de riesgo importante para desarrollar cáncer. Sin embargo, hay varios otros factores de riesgo de cáncer que son conocidos y que tienen diferentes probabilidades de causar cáncer. Algunos ejemplos son los antecedentes familiares (predisposición genética), el tabaquismo, la exposición a ciertos productos químicos, dietas, hormonas, etc. En este proyecto, nuestro objetivo es evaluar la asociación de un gran número de factores conocidos y desconocidos con el cáncer y, más importante, utilizarlos en sinergia para estimar y cuantificar el riesgo de las personas de desarrollar cáncer.
Para poder hacer eso, debemos estudiar a un gran número de personas, tanto sanas como con cáncer, y tener datos completos sobre los factores de riesgo.
Somos un consorcio consolidado de institutos de investigación a través de 12 provincias españolas en posesión de muestras biológicas, datos epidemiológicos y de dieta de 6008 individuos con cánceres comunes (colorrectal, mama, estómago, próstata y leucemia linfocítica crónica) y 4098 controles poblacionales. Con esta ayuda, podríamos obtener datos valiosos sobre genética (genotipado) y metabolómica para completar nuestra gran base de datos y realizar estudios de modelos de riesgo utilizando análisis bioinformáticos. El objetivo final es identificar biomarcadores clave que se podrían usar en el cribado poblacional y ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de desarrollar uno de los cinco canceres estudiados. Actuar con mayor eficacia antes de que el cáncer aparezca o cuando se encuentra en sus estadios iniciales no sólo disminuiría la morbilidad y el impacto social, sino que también reduciría el costo sanitario en nuestra población que envejece.
CARACTERIZACIÓN DE GENES DE CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO MEDIANTE ORGANOIDES DE COLON MODIFICADOS GENÉTICAMENTE
El cáncer colorrectal es uno de los tumores más prevalentes en los países industrializados. Aunque la mayoría de los casos se deben a factores ambientales o estilo de vida, un 13% de los casos tiene un componente hereditario. Los casos de cáncer hereditario se explican por mutaciones en los genes que causan la predisposición al cáncer y se transmiten de una generación a otra.
Sin embargo, en un 60% de los casos se desconoce la causa genética de la enfermedad y, por tanto, la identificación de nuevos genes de predisposición es uno de los mayores retos en cáncer colorrectal hereditario. Los métodos utilizados actualmente para testar el papel (evaluación funcional) que juegan los nuevos genes candidatos, carecen de relevancia clínica porque los modelos celulares utilizados son inadecuados.
En este proyecto proponemos identificar nuevos genes relacionados en cáncer colorrectal hereditario estudiando el ADN en familias con cáncer colorrectal hereditario sin causa conocida de la enfermedad, seguido de su evaluación funcional en organoides derivados de tejido colorrectal. Estos organoides se obtendrán del cultivo de células derivadas de la mucosa del colon de individuos sanos y representan el parecido más cercano a la célula de origen del cáncer colorrectal.
Los organoides se modificarán genéticamente para emular las alteraciones genéticas encontradas en los pacientes. El efecto de estas alteraciones sobre el organoide se analizará mediante la modificación de las condiciones de cultivo o el análisis de la acumulación de mutaciones.