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Cáncer de recto
Proyectos actualmente en desarrollo:
Papel de los mecanismos de reciclaje celular en el desarrollo y prevención del cáncer
Nuestro objetivo es entender cómo podemos usar los mecanismos de reciclaje celular para tratar el cáncer. Sabemos que las células cancerosas aprovechan sus mecanismos de procesamiento de los restos celulares como fuente de energía para multiplicarse, especialmente en tumores sólidos donde el aporte de energía por el riego sanguíneo es escaso. Trabajamos con proteínas que tienen un papel fundamental en coordinar estos procesos de manejo de residuos celulares y buscamos formas de manipular su actividad a modo de tratamiento contra el cáncer. Para ello empleamos técnicas avanzadas de biología molecular que nos ayudarán a dar con compuestos farmacológicos eficientes para frenar el desarrollo de diversos tipos de cáncer.
El beneficio de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) se encuentra entre los tipos de tumores malignos más frecuentes en todo el mundo, y se prevé que su incidencia aumente en la próxima década. No obstante, los avances en los tratamientos que estimulan el sistema inmunológico para combatir las células cancerosas han mejorado las perspectivas de los pacientes con CCR. En la actualidad, la capacidad de las células cancerosas para reparar su ADN desempeña un papel crucial en la determinación de la eficacia de la inmunoterapia. Sin embargo, esta clasificación no ofrece una predicción precisa de la respuesta al tratamiento en los pacientes tratados. La realidad es que la inmunoterapia no beneficia a un número sustancial de estos pacientes. Además, aproximadamente el 90 % de los pacientes con CCR no son candidatos para la inmunoterapia debido a la falta de marcadores clínicos que permitan anticipar la respuesta al tratamiento.
Este proyecto tiene como objetivo profundizar en la comprensión de los mecanismos que las células cancerosas utilizan para oponerse a la inmunoterapia y anticipar la respuesta personalizada del paciente. La detección de biomarcadores innovadores podría agilizar la identificación de pacientes idóneos para la inmunoterapia y fomentar la creación de enfoques terapéuticos innovadores.
Estudio de la maquinaria que regula el acceso a la información genética, y su relevancia en cáncer
Mi proyecto se centra en el estudio de la maquinaria encargada de regular el acceso a la información genética, o ADN, es decir, el libro de instrucciones de las células. La información genética tiene que estar accesible en momentos clave, como cuando las células se dividen o reparan errores. El mal funcionamiento de la maquinaria que regula esto se relaciona con distintos tipos de cáncer, entre ellos mama, ovario, colon y próstata. Sin embargo, aunque hay una conexión clara entre la ausencia o el mal funcionamiento de esta maquinaria y distintos procesos tumorales, se desconocen los detalles. La principal razón es que prácticamente no existe información de la arquitectura o estructura de esta maquinaria, en concreto cómo se unen los distintos componentes, cómo actúan sobre el ADN y cómo se regulan. Por eso, el objetivo general de este proyecto de investigación básica es entender, a través de su arquitectura, cómo funciona esta maquinaria y cómo se regula, utilizando la microscopía electrónica. Conociendo en detalle la estructura de esta maquinaria podremos localizar con precisión los defectos relacionados con el desarrollo de cáncer y entenderemos por qué se producen. Este conocimiento pondrá las bases para una investigación más aplicada, en la que se tratará de reparar o suplir estos defectos. En conjunto esto permitirá, en un futuro, abrir posibilidades terapéuticas completamente nuevas.
Detección de marcadores microbiológicos para el diagnóstico temprano en el cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa de mortalidad por cáncer en el mundo. Entre los factores que influyen en el origen y la progresión del CCR se incluyen el estilo de vida, la dieta y ciertas variantes genéticas. Más recientemente, se ha propuesto que los microbios que habitan en nuestro intestino (el llamado microbioma intestinal) pueden jugar un papel importante. El diagnóstico precoz del CCR puede salvar muchas vidas, y muchos países realizan un cribado poblacional en personas a partir de cierta edad. Esta prueba consta de dos pasos. El primero es una prueba no invasiva donde se obtiene una muestra fecal recolectada en un tubo de prueba inmunoquímica fecal (FIT). Si esta prueba es positiva, se realiza una colonoscopia, un procedimiento invasivo para detectar alteraciones en el colon. Este enfoque es eficaz pero aparecen muchos falsos positivos y como consecuencia muchas colonoscopias innecesarias. Es por ello que existe un gran interés en encontrar marcadores adicionales en la primera prueba para seleccionar mejor las personas que se beneficiarían de la colonoscopia. Esto permitirá ahorrar dinero al sistema de salud y evitar pruebas invasivas innecesarias. Para conseguir este objetivo, proponemos estudiar el material genético humano y de los microbios intestinales que está presente en los tubos FIT. Esto permitirá no solo encontrar nuevos marcadores predictivos a partir de pruebas no invasivas y mejorar la eficiencia del cribado, sino también aprender cómo los microbios intestinales y las interacciones microbio-huésped participan en el origen y en las primeras etapas del CCR.
Desarrollo de terapias CAR-T frente a tumores colorrectales
La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que actúa promoviendo la acción del sistema inmune para hacer frente al cáncer. Actualmente disponemos de fármacos de inmunoterapia – conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitario - que han supuesto una revolución en el tratamiento de tumores sólidos tales como melanoma, cáncer de pulmón o cáncer renal entre otros. Los fármacos inhibidores de puntos de control inmunitario son los más desarrollados en el ámbito de los tumores sólidos, sin embargo, no son las únicas estrategias de inmunoterapia de las que disponemos.
La terapia con células CAR-T es otro tipo de inmunoterapia que consiste en modificar células inmunes del paciente (linfocitos T), de manera que sean capaces de reconocer específicamente moléculas presentes en el tumor (dianas terapéuticas) para así poder combatirlo. Las terapias con células CAR-T han demostrado ser eficaces en el tratamiento de neoplasias hematológicas tales como la leucemia, el linfoma o el mieloma, y cuentan ya con la aprobación para su uso en estas patologías. Este beneficio observado para neoplasias hematológicas no se ha conseguido todavía en tumores sólidos, debido entre otros motivos a la dificultad para la selección de dianas terapéuticas adecuadas o a la supresión que ejerce el tumor sobre el sistema inmunitario.
Nuestra intención es identificar dianas terapéuticas en cáncer colorrectal y diseñar células CAR-T frente a ellas con el objetivo de que en el futuro puedan servir como alternativa terapéutica para el tratamiento de este tumor.
Desarrollo de una herramienta para clasificar el cáncer colorrectal y avanzar hacia una medicina de precisión
En la actualidad, el cáncer colorrectal es uno de los tumores más frecuentes en el mundo. Este tumor afecta a hombres y mujeres de todas las edades. Nuestro objetivo es desarrollar una herramienta de diagnóstico para alcanzar una medicina de precisión en cáncer colorrectal. Esta herramienta está basada en la biopsia líquida, que es una técnica no invasiva que permite la detección y caracterización de tumores incluso en estadios tempranos de la enfermedad. Los análisis de biopsia líquida se pueden llevar a cabo en diferentes fluidos como saliva, orina o sangre. En nuestro estudio, únicamente requieren una muestra de sangre y con ella podemos estudiar el material genético y epigenético del ADN tumoral. Además, la biopsia líquida también tiene aplicaciones para el seguimiento de la enfermedad tumoral y la detección de la enfermedad mínima residual. La idea es que, si mejoramos el diagnóstico, podríamos ofrecer un tratamiento más dirigido o un seguimiento más estrecho y alcanzar mejores resultados en cuanto a pronóstico y supervivencia en los pacientes con cáncer colorrectal.
Identificación de biomarcadores no invasivos para un manejo personalizado del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal es el tumor que más se diagnostica a día de hoy en España. Sin embargo, su diagnóstico requiere de la realización de una colonoscopia invasiva, lo que limita su accesibilidad. Además, la evolución clínica de los pacientes varías enormemente en función del estadío del tumor. Identificar por tanto nuevos biomarcadores no invasivos (en una muestra de sangre) que permitan i) mejorar el diagnóstico de los pacientes así como ii) predecir su evolución clínica al diagnóstico supondrá un enorme beneficio para los pacientes. Para ello, en este proyecto realizaremos una caracterización del sistema inmune de estos pacientes con una resolución sin precedentes, para posteriormente integrar estos resultados con las variables clínicas y demográficas que se han obtenido. Esto nos permitirá identificar nuevos métodos diagnósticos tempranos en ausencia de una colonoscopia, además de identificar biomarcadores no sólo de evolución clínica, sino de respuesta a fármacos en pacientes de nuevo diagnóstico. Obviamente, esto se traducirá en una mejora de la calidad de vida de los pacientes al permitirnos avanzar hacia una medicina personalizada.
Comprensión de los mecanismos implicados en la resistencia a tratamientos en cáncer colorrectal
Nuestro proyecto centra su atención en uno de los mayores problemas clínicos en oncología: la resistencia a tratamientos. El cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer en cuanto a incidencia y el segundo en mortalidad a nivel mundial. Actualmente, la quimioterapia o los fármacos dirigidos son los tratamientos que se emplean de forma estándar en clínica. La mayoría de las quimioterapias se basan en compuestos tóxicos que impiden que las células tumorales se dividan. Al no poder dividirse, estas acaban muriendo y así el tamaño del tumor se reduce. Sin embargo, algunos pacientes no responden y otros, aunque inicialmente lo hacen, pasado un tiempo desde que se empieza a aplicar el tratamiento, desarrollan resistencias. Esto significa que las células cancerosas recuperan la capacidad de dividirse aun siendo tratadas con ese fármaco. Esto sucede porque las células tumorales logran, con el tiempo, cambiar su funcionamiento, adaptándose al ambiente tóxico en que se encuentran. Nuestro objetivo es entender cómo lo hacen para así intentar evitarlo. Además, otro de los temores de los pacientes son los efectos secundarios, en muchos casos incapacitantes. Con nuestro proyecto queremos identificar los mecanismos por los cuales las células tumorales generan resistencias y evaluar nuevas estrategias capaces de sensibilizar a los tumores a los tratamientos, ayudando a cronificar la enfermedad y a aumentar la supervivencia de los pacientes con cáncer de colon.
Análisis de los cambios en el entorno tumoral que impiden la acción del sistema inmune sobre el cáncer colorectal metastásico
La mayoría de las muertes por cáncer colorrectal se producen en pacientes donde la enfermedad ha generado metástasis en otros órganos. Las terapias actuales no son capaces de curar las metástasis. La inmunoterapia, que está dando resultados magníficos en algunos tipos de cáncer, actualmente solo beneficia a un 8% de pacientes con enfermedad avanzada.
Nuestro laboratorio ha descubierto que los tumores modifican la composición de su entorno a través de una hormona, el TGF-beta, creando un escudo protector que impide la entrada de las células de sistema inmune y su acción destructiva. Este mecanismo ocasiona, en parte, la falta de respuesta a la inmunoterapia del cáncer, ya que la combinación de inmunoterapia con fármacos que inhiben el efecto de esta hormona, aumenta la eficacia de la inmunoterapia llegando a erradicar por completo la enfermedad metastásica en modelos animales. Desafortunadamente, no existen fármacos aprobados para inhibir el TGF-beta ya que presentan una elevada toxicidad cardiovascular.
En esta propuesta, pretendemos entender mejor la naturaleza de las modificaciones del entorno tumoral, con el fin de inspirar nuevas aproximaciones terapéuticas que aumenten la eficacia de la inmunoterapia, con una menor toxicidad. De momento, hemos descubierto un grupo de medicamentos cuya combinación con inmunoterapia, ocasiona un aumento similar de la eficacia de la misma. Queremos investigar esta combinación con el fin de ofrecer una prueba de concepto para su implementación en el tratamiento del cáncer colorrectal, y probablemente de otros tipos de cáncer que cursan con modificaciones del entorno mediadas por el TGF-beta.
Los lípidos celulares: una huella dactilar del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es un trastorno canceroso grave que se puede tratar eficazmente si se detecta temprano. Sin embargo, el CCR a menudo se detecta tarde y puede regresar después del tratamiento. Los científicos están tratando de comprender mejor este cáncer y desarrollar mejores métodos para detectarlo y tratarlo. Una nueva forma que están desarrollando es la observación y caracterización no solo de las células cancerosas, sino de todas las demás células que, sin ser células malignas, forman parte de la masa tumoral. Al conjunto de células de distinto tipo que interaccionan entre sí en el tumor se denomina comúnmente microambiente tumoral (TME por sus siglas en inglés). No obstante, estudiar el TME es muy complicado ya que incluye una gran cantidad de células y moléculas diferentes que interactúan de una manera compleja. La técnica de imagen mediante espectrometría de masas (IMS) se puede utilizar para este propósito ya que permite analizar a la vez todas las moléculas presentes en un tejido para formar un mapa molecular, una especie de imagen histológica, sin necesidad de aislar sus células. Usando esta técnica, nuestro grupo de investigación ha encontrado que los lípidos que forman las membranas de las células son diferentes en cada una de ellas, y que además cambian rápidamente cuando éstas se malignizan y cuando aumenta la inflamación en los tumores. Por ello, creemos que esta técnica podría ayudarnos a comprender mejor el TME, lo que nos ayudaría a mejorar el diagnóstico y tratamiento del cáncer colorrectal.
Monitorización de agentes quimioterapéuticos a tiempo real directamente en el organismo mediante el uso de sensores electroquímicos basados en aptámeros
Los tratamientos quimioterapéuticos contra el cáncer suelen presentar problemas de falta de eficacia, así como graves efectos secundarios que afectan considerablemente la calidad y la esperanza de vida de los pacientes. Esto, en gran medida, se debe a la falta de herramientas analíticas que permitan llevar a cabo un seguimiento continuo y a tiempo real de dicho tratamiento.
Este proyecto tiene como objetivo el desarrollo de sensores electroquímicos para la monitorización de los tratamientos farmacológicos directamente en el cuerpo del paciente. Para ello se utilizarán moléculas de ADN de pequeño tamaño llamadas aptámeros como elementos de reconocimiento. Estos aptámeros son capaces de unirse de manera rápida, selectiva y reversible a la molécula diana, lo que permite obtener medidas en continuo y a tiempo real. Con esta herramienta de monitorización se podrá obtener información precisa de la respuesta del paciente a la quimioterapia y así ajustar la dosis de los fármacos, todo ello a tiempo real. Esto aumentará la eficacia de los tratamientos oncológicos y limitará la aparición de efectos adversos.
Hackear la diferenciación de los fibroblastos tumorales para prevenir las recaídas del cáncer colorectal.
Los fibroblastos son componentes esenciales de los tejidos humanos gracias a su capacidad para producir proteínas, como los colágenos, las cuales sostienen a otros tipos celulares. Además, son importantes mediadores de los procesos inflamatorios y producen factores involucrados en el mantenimiento de las células madre de los tejidos. Debido a todas estas funciones, los tumores reclutan y reprograman fibroblastos desde las zonas sanas del tejido, para de esta forma promover el crecimiento tumoral, impulsar la formación de vasos sanguíneos y proteger a las células tumorales del ataque del sistema inmunitario. De hecho, la presencia de fibroblastos asociados a los tumores es uno de los indicadores que pronostica una peor evolución de los pacientes con cáncer colorrectal.
Nosotros queremos mostrar en este estudio como una subpoblación de células tumorales es la responsable de reclutar dichos fibroblastos desde las zonas sanas del tejido y aumentar el riesgo de metástasis. Utilizaremos esta información para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en el bloqueo de los fibroblastos, las cuales podrían ayudar a reducir las recaídas y/o a mejorar la eficacia de las terapias inmunitarias.
Nuevas estrategias para predecir y revertir la resistencia terapéutica en cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer en Europa. Actualmente, el tratamiento de la enfermedad consiste en cirugía combinada con radioterapia y/o quimioterapia. A pesar de su demostrada eficacia, la frecuencia de recaída tras un tratamiento adecuado en este tipo de cáncer varía en función del estadio tumoral, siendo alrededor del 25-30% en los tumores menos agresivos (estadio II) y hasta 30-50% en los más avanzados (estadios III y IV).
Una de las razones principales de recaída es que los tratamientos quimioterapéuticos funcionan de una manera parcial en la eliminación de células tumorales que se encuentran en estados menos proliferativos o quiescentes/durmientes. De hecho, la mayoría de los tumores contienen una proporción variable de estas células quiescentes (incluidas las llamadas células madre tumorales), que son resistentes a los tratamientos y se cree que tiene una importancia clave en la recaída del tumor y la metástasis.
La capacidad de las células intestinales adultas para convertirse en células más jóvenes que adquieren características de células embrionarias, un tipo de células menos maduras, depende de un factor denominado YAP1, una molécula que se ha identificado como un mecanismo fundamental en la regeneración del intestino después de un daño. Profundizando en la hipótesis propuesta por múltiples estudios de que el crecimiento tumoral imita los mecanismos de regeneración normal, se ha demostrado que las células tumorales que reciben dosis no letales de quimioterapia son capaces de convertirse en células menos maduras, utilizando el factor YAP1, que les proporciona una mayor actividad metastática.
Gracias a las nuevas herramientas bioinformáticas que permiten el estudio de datos de la actividad de los genes a gran escala, este grupo de investigación ha observado que los pacientes con tumores colorrectales que poseen características más jóvenes tienen un peor pronóstico, tanto en lo que se refiere a la probabilidad de recaída como a su supervivencia.
En este contexto, los objetivo principales del proyecto son:
1) Dilucidar los mecanismos moleculares que imponen la conversión en células más jóvenes y el estado quiescente/durmiente en las células de cáncer colorrectal tras tratamientos con quimioterapia.
2) Identificar los cambios que se producen en las células que despiertan del estado latente y producen las metástasis.
3) Utilizar dicha información para proponer nuevos indicadores (biomarcadores) del pronóstico y la respuesta a los tratamientos.
En paralelo, se pretende establecer una prueba molecular sencilla que pueda implementarse en la practica clínica para determinar la conversión en tumores humanos y proponer y validar nuevas estrategias terapéuticas para la erradicación de poblaciones tumorales que han adquirido las características jóvenes.
Impacto y oportunidades terapéuticas de la pérdida del Sitio Frágil Cromosómico FHIT en cáncer
El ADN de nuestras células está expuesto constantemente a agentes que lo dañan, ya sean agentes exógenos, por ejemplo, el tabaco o la radiación ultravioleta procedente del sol; como endógenos, por ejemplo, el estrés replicativo, que puede ocurrir cuando nuestras células se dividen y tienen que duplicar y repartir su material genético.
Con el fin de preservar nuestros genomas estables, las células están equipadas con un sistema de respuesta al daño en el ADN que, ante la presencia de lesiones, orquestra su reparación o la muerte programada de las células dañadas.
Sin embargo, una de las peculiaridades de las células cancerosas es la inestabilidad de sus genomas, acumulan mutaciones que son un importante factor que promueve el desarrollo de cáncer pero que también puede explotarse como un talón de Aquiles en el desarrollo de nuevas terapias. Hay regiones específicas del genoma con mayor tendencia a romperse, los llamados sitios frágiles.
La ruptura y pérdida de estos sitios frágiles en las células cancerosas incrementa la inestabilidad de sus genomas y origina variaciones en el numero de copias de genes o translocaciones cromosómicas. En mi proyecto voy a estudiar un sitio frágil concreto del genoma humano, el sitio frágil 3B, que se rompe y pierde con mucha frecuencia en cáncer, especialmente aquellos del sistema digestivo como estómago o esófago. En este sitio frágil se encuentra el gen FHIT que codifica para una molécula poco conocida que participa en el metabolismo de los dinucleótidos. Utilizando CRISPR, las famosas tijeras moleculares, hemos generado modelos celulares y de ratón en los que eliminamos un fragmento de más de un millón de pares de bases, de forma que imitamos en el laboratorio la pérdida del sitio FRA3B, FHIT incluido, que sucede en los tumores de pacientes. Con ellos vamos a estudiar las consecuencias de la pérdida de FHIT aclarando si tiene un papel promotor del cáncer o es un evento “pasajero”. Además, vamos a buscar nuevas estrategias terapéuticas que ataquen preferentemente a las células sin FHIT.
Es decir, responderemos a la pregunta ¿la pérdida de FHIT hace que las células sean más vulnerables a algunos fármacos? De ser así, podríamos aprovechar esa vulnerabilidad y los fármacos identificados destruirían a las células tumorales que alberguen esta alteración, sin dañar a las sanas, reduciendo así los efectos secundarios de la potencial terapia.
Estudio de la respuesta inmunitaria innata frente a metástasis de cáncer colorrectal y aplicación de la inmunoterapia para su tratamiento
El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común diagnosticado en hombres y el segundo en mujeres a nivel mundial, siendo el desarrollo de metástasis la mayor causa de muerte en la mayoría de estos pacientes. Esto es debido a que su diagnóstico a menudo ocurre en etapas tardías, cuando las células tumorales ya se han diseminado a otros lugares del cuerpo. Uno de los sitios mas comunes de metástasis en esta enfermedad es la cavidad peritoneal. Los pacientes con metástasis peritoneales tienen un pronóstico significativamente peor que los pacientes con metástasis en otros lugares, considerándose en la mayoría de los casos una enfermedad terminal, a pesar de los avances que se han producido en su tratamiento en los últimos años.
Con el fin de tratar de manera efectiva las metástasis peritoneales de cáncer colorrectal, es importante conocer los mecanismos celulares que contribuyen a su invasión en la cavidad peritoneal. La cavidad peritoneal posee un sistema inmunitario organizado y eficiente, que puede proporcionar protección contra agresiones tumorales en un ambiente debidamente regulado.
En este sentido, este proyecto tiene como objetivo principal estudiar la respuesta inmunitaria innata que se produce en la cavidad peritoneal frente al establecimiento y desarrollo de las metástasis peritoneales de cáncer colorrectal en un modelo experimental de ratón, con el fin de proporcionar una mejor comprensión de la interacción entre las células tumorales y el sistema inmunitario de la cavidad.
A lo largo de la última década se han adoptado diferentes enfoques para desarrollar nuevos protocolos para el tratamiento de las metástasis tumorales peritoneales mediante inmunoterapia, como alternativa a las estrategias actuales basadas en quimioterapia y cirugías agresivas, estas últimas aptas únicamente para determinados pacientes. Este tratamiento se basa en modificar y modular la actividad del sistema inmunitario para que sea capaz de atacar al cáncer. El desarrollo de la inmunoterapia en cáncer ha proporcionado mejoras significativas para pacientes con cáncer, como el de melanoma o de pulmón, en términos de calidad de vida y supervivencia, pero sigue siendo importante el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas capaces de estimular la respuesta antitumoral de este sistema de defensa.
La inmunoterapia dirigida hacia el sistema inmunitario innato, que es la primera barrera inmunitaria que tiene nuestro cuerpo contra elementos extraños (como una bacteria o un virus), tiene como objetivo, por un lado, revertir la capacidad protumoral de algunas células inmunitarias (macrófagos) con las que el tumor se asocia y utiliza en su beneficio, y por otro, potenciar una respuesta antitumoral específica.
En este sentido, resultados preliminares en este laboratorio indican que la reacción inflamatoria resultante de una infección bacteriana es capaz de bloquear el crecimiento de las metástasis peritoneales de tumores colorrectales. En base a estos resultados, uno de los principales objetivos de la investigación es el desarrollo de protocolos de inmunoterapia destinados a promover la inmunidad antitumoral mediante la activación del sistema inmunitario innato.
Cómo atacar el escudo molecular de las células tumorales resistentes a la terapia contra el cáncer colorrectal
El cáncer es una de las enfermedades más mortales a día de hoy y constituye un desafío clínico para toda nuestra sociedad. Se estima que en la próxima década una de cada dos personas tendrá que enfrentarse en un momento determinado de su vida a las consecuencias de esta, potencialmente mortal, enfermedad. A nivel mundial, el cáncer colorrectal, con origen en el colon o en el recto, es el tercero en incidencia en ambos sexos, después del cáncer de pulmón y el cáncer de mama.
En la mayoría de los casos, las causas exactas de esta enfermedad no se conocen, aún así, se sabe que existen una serie de factores de riesgo que favorecen su aparición. Estos factores incluyen los hábitos alimenticios, factores genéticos, el tabaco, el alcohol y una mayor esperanza de vida; siendo responsables de haber convertido a este tipo de tumor en uno de los cánceres con una mayor tasa de difusión y una incidencia en continuo aumento entre la población.
Aunque en el ámbito clínico se han logrado grandes progresos, el cáncer colorrectal en sus etapas más avanzadas es incurable, siendo este hecho responsable de una mayor tasa de mortalidad en comparación con aquellos casos en estadios menos avanzados. Por este motivo, es crucial aumentar el entendimiento del proceso tumoral, de modo que podamos estar en disposición de proponer soluciones efectivas a la clínica de esta enfermedad.
Tras muchos años de investigación, sabemos que la resistencia a la terapia, uno de los grandes desafíos a los que nos enfrentamos cuando hablamos de cáncer colorrectal en sus fases más avanzadas, se debe en gran parte a la capacidad de los tumores de evolucionar genéticamente y así adquirir nuevas habilidades para sortear los tratamientos quimioterapéuticos actuales. Recientemente, este grupo de investigación ha descubierto la existencia de un escudo molecular presente en las células tumorales, el cual puede ser utilizado por dichas células para resistir a las condiciones más adversas; siendo el tratamiento quimioterapéutico claramente un ejemplo de estas situaciones.
Aunque la mayoría de las células tumorales mueren tras el tratamiento farmacológico, algunas de ellas son capaces de resistir y persistir para dar lugar nuevamente a una masa tumoral en el momento en el que el fármaco es retirado. Es por ello que es crítico eliminar todas las células que forman el tumor para así evitar las temidas recaídas, ya que suelen dar lugar a tumores más agresivos y resistentes, lo que los hace insensibles a los tratamientos disponibles actualmente en la clínica.
Con el objetivo de hacer que las células resistentes sean vulnerables a los tratamientos, este proyecto tiene como finalidad destruir este escudo molecular con un conjunto de herramientas genéticas y farmacológicas, haciendo a dicho tumor tratable. Este hecho proporcionaría una prueba de concepto sobre la importancia de este mecanismo y sobre su potencial uso como una prometedora diana terapéutica, un punto débil al que atacar, para el tratamiento del cáncer colorrectal.
BUSCANDO LAS CAUSAS DEL CÁNCER COLORRECTAL EN ADOLESCENTES Y ADULTOS JÓVENES
El cáncer colorrectal (CCR) está disminuyendo en las personas mayores, pero está aumentando en los jóvenes. Este proyecto se enfoca en adolescentes y adultos jóvenes (adolescent and young adult colorectal cancer, AYACRC, 15-39 años). Además de otros factores de riesgo, los factores hereditarios juegan un papel importante en la predisposición de las personas a este cáncer. Existe una clara falta de conocimiento de la causa subyacente en la mayoría de los casos de AYACRC. Este diagnóstico es especialmente traumático a esta edad y representan un reto clínico, siendo sumamente importante ofrecerles un mejor tratamiento y prevención.
Este proyecto quiere identificar el mecanismo subyacente, genético o ambiental, detrás de los casos en jóvenes, mediante el uso de una caracterización genómica completa que incluye el estudio de su ADN y transcriptoma germinales, así como el genoma tumoral y una evaluación en profundidad de los factores ambientales a lo largo de su vida . Se estudiarán 40 pacientes jóvenes. Este proyecto de investigación representa una estrategia integral con un enfoque científico innovador desarrollado por un equipo de investigación experimentado en el campo de la predisposición al CCR, integrando la investigación básica y la investigación clínica.
DESTRUIR EL ESCUDO MOLECULAR DE LAS CÉLULAS TUMORALES RESISTENTES EN LA TERAPIA DEL CÁNCER COLORRECTAL
El cáncer es una de las enfermedades más mortales de nuestro tiempo y constituye un desafío clínico para toda nuestra sociedad global. Se calcula que en la próxima década, una de cada dos personas tendrá que enfrentar en un momento determinado de su vida las consecuencias de esta enfermedad potencialmente mortal. Es importante destacar que, en el mundo occidental, los hábitos alimenticios y la extensión de la vida han convertido al cáncer colorrectal entre los tipos de cáncer más difusos con una incidencia dentro de la población que aumenta continuamente. Aunque se hayan logrado muchos progresos en la práctica clínica, el cáncer colorrectal en una etapa avanzada aún carece de una solución curativa.
Después de muchas investigaciones, ahora sabemos que la resistencia a la terapia se debe principalmente a la capacidad de los tumores avanzados de evolucionar genéticamente y adquirir nuevas habilidades para eludir los tratamientos quimioterapéuticos. Recientemente nuestro grupo ha descubierto en las células tumorales la existencia de un escudo molecular que algunas células cancerosas pueden utilizar para resistir condiciones adversas. Un tratamiento quimioterapéutico es una de estas afecciones, y aunque la mayoría de las células tumorales mueren después del tratamiento, pocas de ellas pueden resistir y dar lugar nuevamente a una masa tumoral cuando el paciente se retira del tratamiento. Para hacer que las células de resistencia sean vulnerables a los tratamientos, este proyecto tiene como objetivo destruir este escudo molecular con un conjunto de herramientas genéticas y farmacológicas que proporcionarían una prueba de concepto sobre la importancia de este mecanismo como una prometedora diana terapéutica en el cáncer colorrectal y potencialmente otros tipos de cáncer.
Degradando a Cdk5 para el tratamiento del cáncer colorrectal
La estrategia más extendida para incidir terapéuticamente sobre una molécula consiste en anular su función, es decir, actuar sobre la capacidad de ésta para activar o inhibir a otras moléculas. Esta estrategia funciona especialmente para una familia de moléculas llamadas quinasas. El sistema de activación de las quinasas funciona como un sistema llave-cerradura de modo que la unión de un sustrato específico (llave) activa la quinasa (abre la cerradura). En cáncer, muchos de los fármacos utilizados consisten en compuestos que se parecen al sustrato natural de una quinasa en cuestión y que igualmente, pueden unirse a ella pero en este caso lo que hacen es bloquearla. Lamentablemente, ni todas las molécuñas que promueven el cáncer son quinasas ni todas las quinasas pueden inhibirse fácilmente.
Un sistema alternativo es el denominado PROTAC que consiste en “señalar” la molécula en cuestión para que ésta sea destruida por mecanismos celulares naturales de degradación. Los sistemas de degradación tienen algunas ventajas frente a los sistemas de inhibición: son independientes de la función que tenga la molécula a la que queremos atacar (diana) y se necesita mucha menos cantidad para que tengan efecto. Esto es porque una vez se degrada la molécula diana, el PROTAC queda libre para señalar otra molécula diana y así sucesivamente, mientras que en el caso de la inhibición, la unión entre el fármaco y la quinasa es irreversible quedando el primero atrapado en esta unión. En otras palabras, el PROTAC es ‘’reutilizable’’ contra varias quinasas y el fármaco es de un solo uso.
En nuestro grupo, hemos estudiado la quinasa Cdk5 y hemos descubierto que está asociada a una mayor agresividad de los tumores colorrectales, algo que otros investigadores ya han descrito en tumores como los de páncreas, mama o próstata. Aunque existen fármacos que la inhiben ninguno es específico, lo limita las posibilidades de incidir sobre Cdk5, porque existe el riesgo de que se ataque a otras moléculas que no son el objetivo y pueden desencadenarse efectos no deseados.
Con la ayuda Semilla de la AECC pondremos a punto una técnica de degradación de Cdk5 mediante la que pretendemos demostrar que el desarrollo de un PROTAC contra Cdk5 es factible y eficaz contra el cáncer colorrectal.
Diseño y caracterización de inhibidores de fascina para el bloqueo de la invasión y la metástasis en cáncer colorrectal
Durante los últimos 10 años y gracias a cuatro proyectos consecutivos financiados por el ISCIII (PI08-1210, PI12-1232, PI15-0626 y PI18-0144) nuestro grupo de investigación caracterizado desde el punto de vista clinicopatológico y molecular el adenocarcinoma serrado, un subtipo de cáncer colorrectal (CCR) reconocido por la OMS con peor pronóstico que el carcinoma convencional y que supone alrededor del 10% del CCR. Fruto de estos estudios se ha encontrado que la fascina, una proteína que interviene en la formación de haces de actina necesarios para que la célula tumoral adquiera fenotipo invasor, se sobreexpresa en el SAC, es un marcador de mal pronóstico en CCR y una diana terapéutica emergente. Además, los dos últimos proyectos financiado por el ISCIII nos ha permitido, empleando cribado de librerías in silico, identificar dos interesantes compuestos y demostrar que se unen a la fascina y bloquean la capacidad de la célula de cáncer colorrectal de migrar y de invadir empleando diferentes ensayos in vitro e in vivo.
En el presente proyecto buscamos mejorar la capacidad inhibidora de estos compuestos que se encuentran en fase patente mediante modificaciones químicas que aumenten su afinidad por la fascina, ensayarlos en modelos murinos y organoides de cáncer colorrectal humanos y probar sus efectos en mutantes puntuales de la fascina. Paralelamente y en colaboración con una industria de síntesis química española realizaremos modificaciones sobre un compuesto químico patentado anti-fascina en el que hemos demostrado actividad anti-invasora in vitro e in vivo. Así mismo trataremos de estandarizar la detección sérica de fascina en pacientes con cáncer con el fin de establecer un posible marcador con valor predictivo.
Terapia de células T en combinación con tratamientos anti-PD1 y anti-óxido nítrico para estimular la respuesta inmune frente al cáncer colorrectal pobremente inmunogénico
Este proyecto de investigación está enfocado al cáncer colorrectal, que es la segunda causa de muerte por cáncer en España, y en concreto en el desarrollo de la inmunoterapia para el tratamiento de esta enfermedad. La inmunoterapia es un tipo de tratamiento dirigido a estimular las defensas naturales del cuerpo a fin de combatir el cáncer. Sin embargo, al contrario que en otros tumores como el cáncer de piel o el de pulmón, las posibilidades de usar estos tratamientos en cáncer de colon son todavía muy limitadas, y solamente unos pocos pacientes podrían verse beneficiados.
Por tanto, el objetivo principal que perseguimos en este proyecto de investigación es mejorar el éxito de estas terapias combatiendo los mecanismos que el tumor usa para escapar de las defensas del organismo. Para ello utilizaremos modelos preclínicos que nos permitirán el uso y la evaluación de terapias combinadas en presencia de muestras de tumor y células inmunes de pacientes con cáncer colorrectal.
El microbioma como marcador para la predicción de la respuesta a las terapias en cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal representa uno de los tumores de mayor incidencia en España. La supervivencia de los pacientes dependerá principalmente del estadío en el que se encuentra el tumor y de la respuesta a los tratamientos. Por lo que, tanto el diagnóstico precoz y como el empleo de terapias eficaces son esenciales para aumentar la probablidad de éxito frente al cáncer. Numerosos estudios han demostrado que el microbioma humano (que es el conjunto de microorganismos que habitan en nuestro cuerpo) influye sobre el inicio, la progresión y el desarrollo del cáncer y con la respuesta a las terapias antitumorales, de tal forma que un microbioma sano y en perfecto equilibrio va ayudar en la prevención del cáncer, mientras que un microbioma alterado puede promover el desarrollo de tumores.
Así, el objetivo principal de mi tesis doctoral consiste en establecer qué papel juegan los microorganismos que habitan en nuestro intestino y en nuestra cavidad oral en la respuesta a las terapias que se emplean para tratar el cáncer colorrectal.
De esta forma, podremos conocer los principales organismos asociados al desarrollo de este tipo de cáncer, colaborando en sus prevención y tratamientos y avanzando hacia la medicina oncológica personalizada con base microbiana.
Caracterización de genes de cáncer colorrectal hereditario mediante organoides de colon modificados genéticamente
El cáncer colorrectal es uno de los tumores más prevalentes en los países industrializados. Aunque la mayoría de los casos se deben a factores ambientales o estilo de vida, un 13% de los casos tiene un componente hereditario. Los casos de cáncer hereditario se explican por mutaciones en los genes que causan la predisposición al cáncer y se transmiten de una generación a otra.
Sin embargo, en un 60% de los casos se desconoce la causa genética de la enfermedad y, por tanto, la identificación de nuevos genes de predisposición es uno de los mayores retos en cáncer colorrectal hereditario. Los métodos utilizados actualmente para testar el papel (evaluación funcional) que juegan los nuevos genes candidatos, carecen de relevancia clínica porque los modelos celulares utilizados son inadecuados.
En este proyecto proponemos identificar nuevos genes relacionados en cáncer colorrectal hereditario estudiando el ADN en familias con cáncer colorrectal hereditario sin causa conocida de la enfermedad, seguido de su evaluación funcional en organoides derivados de tejido colorrectal. Estos organoides se obtendrán del cultivo de células derivadas de la mucosa del colon de individuos sanos y representan el parecido más cercano a la célula de origen del cáncer colorrectal. Los organoides se modificarán genéticamente para emular las alteraciones genéticas encontradas en los pacientes. El efecto de estas alteraciones sobre el organoide se analizará mediante la modificación de las condiciones de cultivo o el análisis de la acumulación de mutaciones.
Los factores ZEB como marcadores y dianas de tratamiento en el cáncer colorrectal (CCR)
El cáncer colorrectal es la segunda causa de cáncer en España. La diabetes y la obesidad se asocian con frecuencia con una mayor incidencia y peores resultados en muchos cánceres.
Las células tumorales del cáncer colorrectal tienen un metabolismo anormal en comparación con las células de colon normales. Nuestro grupo y otros han identificado previamente el papel de una molécula, llamada ZEB1, en la evolución del CCR hacia la metástasis. Esta molécula promueve un peor resultado de los tumores colorrectales al unirse a otra molécula llamada CtBP, que actúa como un barómetro del estado metabólico de las células.
Este proyecto estudiará cómo las moléculas ZEB inducen y regulan el metabolismo anormal de las células tumorales. El logro de los objetivos de este proyecto establecerá dichas moléculas como signos que permitirían predecir mejor el pronóstico y la respuesta al tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal. Además, la disección de los mecanismos por los cuales las moléculas ZEB están involucradas en el metabolismo anormal de las células tumorales, podría ayudar a diseñar terapias mejor dirigidas y personalizadas en este tipo de tumores.
Marcadores genéticos y metabolómicos para la medicina de precisión en cáncer
El cáncer aparece principalmente en la vejez, por lo que la edad se considera un factor de riesgo importante para desarrollar cáncer. Sin embargo, hay varios otros factores de riesgo de cáncer que son conocidos y que tienen diferentes probabilidades de causar cáncer. Algunos ejemplos son los antecedentes familiares (predisposición genética), el tabaquismo, la exposición a ciertos productos químicos, dietas, hormonas, etc. En este proyecto, nuestro objetivo es evaluar la asociación de un gran número de factores conocidos y desconocidos con el cáncer y, más importante, utilizarlos en sinergia para estimar y cuantificar el riesgo de las personas de desarrollar cáncer.
Para poder hacer eso, debemos estudiar a un gran número de personas, tanto sanas como con cáncer, y tener datos completos sobre los factores de riesgo.
Somos un consorcio consolidado de institutos de investigación a través de 12 provincias españolas en posesión de muestras biológicas, datos epidemiológicos y de dieta de 6008 individuos con cánceres comunes (colorrectal, mama, estómago, próstata y leucemia linfocítica crónica) y 4098 controles poblacionales. Con esta ayuda, podríamos obtener datos valiosos sobre genética (genotipado) y metabolómica para completar nuestra gran base de datos y realizar estudios de modelos de riesgo utilizando análisis bioinformáticos. El objetivo final es identificar biomarcadores clave que se podrían usar en el cribado poblacional y ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de desarrollar uno de los cinco canceres estudiados. Actuar con mayor eficacia antes de que el cáncer aparezca o cuando se encuentra en sus estadios iniciales no sólo disminuiría la morbilidad y el impacto social, sino que también reduciría el costo sanitario en nuestra población que envejece.
CARACTERIZACIÓN DE GENES DE CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO MEDIANTE ORGANOIDES DE COLON MODIFICADOS GENÉTICAMENTE
El cáncer colorrectal es uno de los tumores más prevalentes en los países industrializados. Aunque la mayoría de los casos se deben a factores ambientales o estilo de vida, un 13% de los casos tiene un componente hereditario. Los casos de cáncer hereditario se explican por mutaciones en los genes que causan la predisposición al cáncer y se transmiten de una generación a otra.
Sin embargo, en un 60% de los casos se desconoce la causa genética de la enfermedad y, por tanto, la identificación de nuevos genes de predisposición es uno de los mayores retos en cáncer colorrectal hereditario. Los métodos utilizados actualmente para testar el papel (evaluación funcional) que juegan los nuevos genes candidatos, carecen de relevancia clínica porque los modelos celulares utilizados son inadecuados.
En este proyecto proponemos identificar nuevos genes relacionados en cáncer colorrectal hereditario estudiando el ADN en familias con cáncer colorrectal hereditario sin causa conocida de la enfermedad, seguido de su evaluación funcional en organoides derivados de tejido colorrectal. Estos organoides se obtendrán del cultivo de células derivadas de la mucosa del colon de individuos sanos y representan el parecido más cercano a la célula de origen del cáncer colorrectal.
Los organoides se modificarán genéticamente para emular las alteraciones genéticas encontradas en los pacientes. El efecto de estas alteraciones sobre el organoide se analizará mediante la modificación de las condiciones de cultivo o el análisis de la acumulación de mutaciones.