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Cáncer de pulmón
Proyectos actualmente en desarrollo:
Papel de los mecanismos de reciclaje celular en el desarrollo y prevención del cáncer
Nuestro objetivo es entender cómo podemos usar los mecanismos de reciclaje celular para tratar el cáncer. Sabemos que las células cancerosas aprovechan sus mecanismos de procesamiento de los restos celulares como fuente de energía para multiplicarse, especialmente en tumores sólidos donde el aporte de energía por el riego sanguíneo es escaso. Trabajamos con proteínas que tienen un papel fundamental en coordinar estos procesos de manejo de residuos celulares y buscamos formas de manipular su actividad a modo de tratamiento contra el cáncer. Para ello empleamos técnicas avanzadas de biología molecular que nos ayudarán a dar con compuestos farmacológicos eficientes para frenar el desarrollo de diversos tipos de cáncer.
Nuevas estrategias terapéuticas para evitar resistencia terapias dirigidas e inmunoterapias en cáncer de mama
El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es el subtipo de cáncer de mama más agresivo y con peor pronóstico, ya actualmente carece de terapias dirigidas efectivas. Sin embargo, avances recientes ofrecen esperanza para el TNBC con mutaciones en BRCA1 y BRCA2, las cuales se caracterizan por ser deficientes en el proceso de reparación del ADN. En particular, existen nuevas terapias que actúan en el marco de estos procesos moleculares, como los nuevos inhibidores de la enzima PARP (PARPi) y la inmunoterapia, aunque en un número importante de pacientes se observa la aparición de resistencia a estos tratamientos. Nuestro proyecto se basa en la restitución in vitro de la proteína de membrana en células de TNBC, con el fin de aumentar la eficiencia y revertir la resistencia a los inhibidores de PARP, una de las principales limitaciones en el uso de terapias dirigidas. Con el objetivo de avanzar hacia su aplicación en la clínica, este proyecto aspira a optimizar este enfoque terapéutico, basado en el uso de nanovesículas lipídicas restaurar la actividad de esta proteína en membrana y en combinación PARPi e inmunoterapias basadas en el uso de inhibidores de puntos de control inmunológico, con el fin de incrementar la eficacia de estas terapias y evitar el desarrollo de resistencias.
Proyecto Premium: Impacto de la microbiota fecal en las respuestas excepcionalmente prolongadas a inmunoterapia en pacientes con cáncer de pulmón
Hace unos años, se descubrió un nuevo tipo de tratamiento para el cáncer que está dando muy buenos resultados en pacientes con cáncer de pulmón y otros tumores. Se trata de la inmunoterapia, un tratamiento que trata de quitar el freno a las defensas del paciente (el sistema inmune) para que éstas controlen el cáncer. Sin embargo, solo en un pequeño grupo de pacientes la inmunoterapia funciona de forma duradera, controlando el cáncer a largo plazo.
Actualmente desconocemos por qué en algunos pacientes la inmunoterapia funciona tan bien y en otros no. Se necesitan herramientas que nos ayuden a saber qué factores hacen que unos pacientes respondan muy bien y durante mucho tiempo. Ello nos permitiría elegir mejor el tratamiento más adecuado para cada paciente.
Uno de esos factores es la microbiota. La microbiota, también conocida como flora intestinal, es el conjunto de bacterias o microorganismos que se encuentran en nuestro cuerpo, fundamentalmente en el intestino, y son importantes para el buen funcionamiento de nuestras defensas. Sabemos que la microbiota puede influir en cómo responde cada paciente a la inmunoterapia. Nuestro proyecto investigará la microbiota de las heces de pacientes con cáncer de pulmón que hayan obtenido muy buenas y duraderas respuestas a inmunoterapia y, al contrario, analizaremos la microbiota de otro grupo de pacientes con una respuesta pobre y corta. Investigaremos qué características de la microbiota se asocian a mejores respuestas y si modificando la microbiota se podría mejorar la respuesta a inmunoterapia.
Estudio de la maquinaria que regula el acceso a la información genética, y su relevancia en cáncer
Mi proyecto se centra en el estudio de la maquinaria encargada de regular el acceso a la información genética, o ADN, es decir, el libro de instrucciones de las células. La información genética tiene que estar accesible en momentos clave, como cuando las células se dividen o reparan errores. El mal funcionamiento de la maquinaria que regula esto se relaciona con distintos tipos de cáncer, entre ellos mama, ovario, colon y próstata. Sin embargo, aunque hay una conexión clara entre la ausencia o el mal funcionamiento de esta maquinaria y distintos procesos tumorales, se desconocen los detalles. La principal razón es que prácticamente no existe información de la arquitectura o estructura de esta maquinaria, en concreto cómo se unen los distintos componentes, cómo actúan sobre el ADN y cómo se regulan. Por eso, el objetivo general de este proyecto de investigación básica es entender, a través de su arquitectura, cómo funciona esta maquinaria y cómo se regula, utilizando la microscopía electrónica. Conociendo en detalle la estructura de esta maquinaria podremos localizar con precisión los defectos relacionados con el desarrollo de cáncer y entenderemos por qué se producen. Este conocimiento pondrá las bases para una investigación más aplicada, en la que se tratará de reparar o suplir estos defectos. En conjunto esto permitirá, en un futuro, abrir posibilidades terapéuticas completamente nuevas.
Esclareciendo cómo las metástasis cerebrales interactúan con los circuitos neuronales para entender el origen de los trastornos neurocognitivos en pacientes
Casi la mitad de los pacientes con metástasis cerebral sufren trastornos neurocognitivos que van desde pérdidas de memoria hasta dificultades para desarrollar actividades cotidianas como conducir o tomar la medicación y obviamente, este aspecto tiene un terrible impacto sobre sus calidades de vida. Sorprendentemente, nuestro conocimiento sobre cuáles son los aspectos moleculares tras esta influencia negativa de la metástasis sobre el circuito neuronal es, literalmente, inexistente. Hasta ahora, se pensaba que el crecimiento del tumor presionaba el tejido cerebral provocando una muerte neuronal que era la causante de la aparición de estos trastornos. Sin embargo, teniendo en cuenta los limitados estudios clínicos realizados en esta materia, parece ser que este “efecto de masa” no es suficiente para explicar por qué algunos pacientes sí tienen un trastorno neurocognitivo cuando otros no lo tienen.
Nuestro objetivo en este proyecto es esclarecer cómo las metástasis cerebrales interactúan con los circuitos neuronales para así poder entender el origen de los trastornos neurocognitivos en pacientes con metástasis cerebral. Para ello, llevaremos a cabo en el laboratorio una serie de técnicas como por ejemplo la electrofisiología para medir la actividad neuronal o ingeniería genética para identificar posibles moléculas candidatas. Llevando a cabo estas técnicas entre otras muchas, esperamos encontrar una nueva colección de estrategias terapéuticas que nos permitan aliviar o incluso prevenir el efecto negativo que ejerce la metástasis cerebral sobre la calidad de vida de los pacientes, protegiendo la función cerebral de la influencia del tumor.
Nuevo enfoque sobre la metástasis mediante el estudio de la invasión placentaria
Todo el desarrollo de los mamíferos depende de una placenta funcional. La funcionalidad completa de la placenta depende de las primeras etapas de su desarrollo, cuando las células madre placentarias invaden y remodelan el útero, lo que permite que el oxígeno y los nutrientes fluyan fácilmente entre la madre y el feto en desarrollo. A pesar de que un defecto durante la invasión placentaria se ha asociado con varias complicaciones del embarazo, la biología de este proceso fundamental aún no se comprende bien. Curiosamente, las células placentarias comparten algunas similitudes con las células cancerosas metastásicas, en particular, con respecto a su invasividad. ¿Podríamos aprender más sobre la tumorigénesis y la metástasis observando la fisiología de la placenta? Nuestra investigación tiene como objetivo comprender las propiedades invasivas comunes tanto del trofoblasto como de las células cancerosas para arrojar luz sobre el proceso esencial de invasión del trofoblasto durante la placentación temprana, así como identificar nuevas terapias potenciales para el tratamiento de los trastornos de la placenta y el cáncer.
Inhibir DSTYK para sensibilizar a tratamientos de quimio e inmunoterapia el cáncer de pulmón
Pese al impresionante progreso en las terapias para el cáncer de pulmón, todavía hay muchos pacientes que no pueden beneficiarse de ellas (terapias moleculares dirigidas y/o estándar tales como quimio, radio o inmunoterapia). Este proyecto aborda dos necesidades urgentes en el manejo de pacientes con cáncer de pulmón: la identificación de nuevas alteraciones moleculares potencialmente atacables con medicamentos (dianas terapéuticas) y la evaluación de mecanismos para romper la resistencia a los tratamientos clínicos estándar.
Recientemente, hemos publicado como DSTYK, una proteína que fosforila residuos de serina/treonina y tirosina, está alterada en el cáncer de pulmón y se asocia con un mal pronóstico clínico. Además, describimos cómo su inhibición en estas células tumorales posibilita a los linfocitos a atacar eficientemente al tumor sensibilizando a los tumores a tratamientos basados en inmunoterapia (Valencia et al. JEM, 2022). En la presente propuesta estudiaremos a DSTYK como un nuevo biomarcador (o indicador) y diana terapéutica para sensibilizar el cáncer de pulmón a los tratamientos estándar (quimio, radio e inmunoterapia) y que estos sean más eficaces. En paralelo intentaremos entender los mecanismos moleculares subyacentes relacionados con DSTYK y la progresión del cáncer de pulmón y, por último, identificaremos inhibidores de DSTYK que presenten una actividad antitumoral significativa y específica a nivel celular para posteriormente proponer fármacos que puedan ser llevados inmediatamente a preclínica.
Búsqueda de mecanismos de resistencia a quimio-inmunoterapia previa a la cirugía en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)
El cáncer de pulmón es una de las principales preocupaciones de salud pública a nivel mundial, siendo el primero en mortalidad y el responsable del 22% de las muertes relacionadas con cáncer. El subtipo histológico más común es el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), que representa el 85% de los casos.
La combinación de quimioterapia convencional con inmunoterapia previa a la cirugía ha sido una revolución para los pacientes con CPCNP localmente avanzado, aumentando el porcentaje de pacientes en los que se eliminan por completo las células tumorales antes de su operación. Lamentablemente, no todos los pacientes alcanzan este grado de respuesta completa.
Actualmente, desconocemos muchos de los mecanismos detrás de esta falta de eficacia o resistencia, y los médicos no disponen de herramientas que les permitan predecir a priori qué pacientes pueden beneficiarse más de esta nueva terapía.
Nuestro proyecto propone hacer una amplia búsqueda de marcadores mediante la caracterización de un modelo de ratón de CPCNP, al que se le aplicará la misma pauta de tratamiento que a los pacientes, y otras combinaciones con fármacos que puedan mejorar la respuesta. Así, haremos un gran barrido de marcadores in vivo y, cuando los identifiquemos, podremos trasladar su papel en los pacientes con CPCNP.
El conocimiento derivado de este estudio podría mejorar la selección de pacientes, reduciendo el tratamiento innecesario de algunos de ellos, e identificar nuevas vías y mecanismos para el desarrollo de nuevas terapias que permitan la curación de un porcentaje más elevado de pacientes.
Diseño de una vacuna de ARN mensajero personalizada, contra el cáncer de pulmón, basada en nanomedicina
Nuestro proyecto tienen como objetivo conseguir una nueva inmunoterapia efectiva contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas utilizando una tecnología innovadora, no aplicada para terapia del cáncer hasta la fecha. Aprovechando el éxito demostrado de las vacunas de ARN mensajero para la prevención de la Covid-19, a través del presente proyecto, desarrollaremos una nueva inmunoterapia personalizada, es decir, diseñada teniendo en cuenta las particularidades de cada paciente.
Esta estará basada en el uso de combinaciones de material genético, como principio activo, encapsulado dentro de nanopartículas dirigidas específicamente a las células donde deben actuar. Así, conseguiremos una terapia efectiva, gracias al diseño personalizado, y segura, gracias al direccionamiento de la misma sólo hacia las células diana, evitando acumulación no deseada en otros tejidos, que es la que provoca toxicidad en los tratamientos convencionales.
Somos un consorcio multidisciplinar, y trabajaremos desde el diseño de las diferentes moléculas que incluye la terapia, su ensamblaje para formular las nanopartículas que serán la base de la misma, los test de seguridad y eficacia in vitro, y hasta los ensayos preclínicos con modelos animales de cáncer de pulmón. Al final del proyecto, esperamos tener una prueba de concepto preclínica que suponga una posibilidad terapéutica para pacientes de cáncer de pulmón en un futuro cercano.
Identificación de compuestos que inhiben la maquinaria que las células cancerosas utilizan para interpretar los mensajes del genoma
Nuestro proyecto intentará identificar nuevos compuestos con la capacidad de reducir el crecimiento de tumores. Está basado en la observación de que las células cancerosas son capaces de alterar los mensajes de nuestros genes a su conveniencia, tergiversando el significado de estos mensajes para conseguir que el tumor crezca más rápido, consiga mayor irrigación sanguínea, escape a la vigilancia del sistema inmune y se pueda dispersar a otros tejidos del organismo. Para, como dice mi amigo Carlos López-Otín, que estas células sean “egoístas, inmortales y viajeras”. Por ejemplo, si un mensaje de un gen de una célula sana dice “Establece contactos firmes con las células que te rodean”, la célula cancerosa lo altera para decir “No establezcas contactos con las células que te rodean y busca otros contactos con células de otros órganos”.
Para conseguir tergiversar los mensajes de los genes, las células cancerosas tienen que alterar la maquinaria molecular que está a cargo de interpretar los mensajes de nuestros genes, una maquinaria extremadamente compleja que se conoce por el nombre de “Spliceosoma”. Aunque tunear el Spliceosoma le da ventajas a la célula cancerosa, también la hace más vulnerable, y eso es lo que queremos aprovechar en este proyecto. Queremos utilizar compuestos que, al actuar sobre la maquinaria ya tuneada de las células cancerosas, creen un caos en la expresión de los genes que lleve a la muerte de estas células y no de las células normales.
Prueba de concepto para nuevas inmunoterapias contra el cáncer basadas en bacterias muertas
La inmunoterapia es un tipo de tratamiento contra el cáncer mediante el cual se intenta activar a nuestro sistema inmune, a “nuestras propias defensas”, contra el cáncer. Esas defensas se dividen en dos, innatas y adaptativas. Las innatas son las primeras en actuar y a su vez, activan a las adaptativas, que son muy eficaces contra el crecimiento tumoral. Este proyecto estudiará si la activación del sistema inmune innato, con ciertas preparaciones hechas a base de bacterias muertas, representa una nueva inmunoterapia contra el cáncer.
¿Por qué y cómo lo haremos? Recientemente se ha descubierto que las células innatas pueden “entrenarse”, con lo que son capaces de responder mejor, llegando a reducir el tamaño de tumores en ratones. Curiosamente, los compuestos que conocemos hasta ahora capaces de inducir este entrenamiento proceden de hongos, o son vacunas utilizadas contra bacterias. Aunque estos inductores de entrenamiento son eficaces, su gran tamaño o que se trata de vacunas “vivas” hace que sea difícil su utilización clínica.
Ante estos inconvenientes, estamos estudiando agentes alternativos capaces de inducir entrenamiento frente a tumores. Datos previos de nuestro laboratorio muestran que determinadas preparaciones de bacterias muertas también entrenan, y sabemos que estas preparaciones son seguras. Lo que buscamos en el presente proyecto es establecer si el tratamiento con estas preparaciones de bacterias muertas logra proteger frente al desarrollo de tumores. Esto supondrían un nuevo tipo de inmunoterapia contra el cáncer que podría utilizarse sola o combinada con los tratamientos actuales.
Variables genéticas de significado incierto y su análisis mediante inteligencia artificial en pacientes con cáncer de pulmón
Los nuevos tratamientos basados en terapias personalizadas e inmunoterapia han mejorado la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón.
A pesar de los últimos avances, este tumor es el que genera mayor mortalidad entre los pacientes que lo sufren, siendo por ello fundamental continuar con la investigación en esta enfermedad. Para ello, se están empleando técnicas novedosas de biología molecular como la biopsia líquida y los estudios de secuenciación masiva (NGS). Estas técnicas han permitido el conocimiento de miles de datos genéticos cuyo significado no siempre es conocido. En los últimos años, estas variables de significado incierto (VUS) se han relacionado con el pronóstico de esta enfermedad, incluso con la respuesta a los tratamientos. El análisis informático mediante inteligencia artificial de todos los miles de datos que se generan con estas técnicas, incluidas las VUS, permitirá mejorar la toma de decisiones terapéuticas. Por tanto, su traslación al cáncer de pulmón podrá ayudar a mejorar los resultados de esta enfermedad.
Programa Excelencia AECC - STOP RAS CANCERS
El Programa Excelencia AECC - STOP RAS CANCERS reunirá un equipo de investigadores preclínicos y clínicos con el objetivo de mejorar el diagnóstico y el tratamiento de los cánceres originados por mutaciones en los genes RAS. Los cánceres originados por mutaciones en RAS suponen un 30% de todos los cánceres, entre los que se encuentran tumores de baja supervivencia como el de páncreas o pulmón.
Los genes RAS y sus formas mutadas, como KRAS, HRAS y NRAS, fueron descritas hace más de 40 años por varios científicos, entre los que se encuentran el Dr. Eugenio Santos y el Dr. Mariano Barbacid. Tras años de esfuerzo, empezamos a disponer de tratamientos para estos tumores considerados incurables hasta ahora. En 2021 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el primer fármaco (sotorasib) para el tratamiento de cánceres originados por la mutación KRAS. Además, existe otra variedad de medicamentos que actúan indirectamente sobre los RAS mutados.
Disponer de una nueva variedad de tratamientos supone una gran esperanza, pero también trae la necesidad de desarrollar métodos para decidir cuál es la mejor opción en cada caso.
Este proyecto liderado por los Dres. Eugenio Santos y David Santamaría del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca) pretende desarrollar nuevas herramientas no invasivas de diagnóstico temprano y de seguimiento que sirvan de guía a los médicos en la elección del mejor tratamiento para cada paciente.
Además, el Programa de Excelencia AECC - STOP RAS CANCERS buscará nuevas dianas terapéuticas, es decir, puntos débiles del tumor que puedan ser atacados con fármacos, y se evaluarán nuevas combinaciones de medicamentos contra los tumores originados por mutaciones en RAS.
Caracterización de los componentes y la estructura de una maquinaria celular que promueve la progresión tumoral
KRAS es la causa más frecuente del cáncer de pulmón, siendo responsable de aproximadamente un tercio de los casos diagnosticados. Recientemente estamos siendo testigos de una revolución en el tratamiento de estos tumores gracias al desarrollo de nuevos medicamentos inhibidores directos de KRAS que han demostrado una eficacia antitumoral alentadora en la clínica. Sin embargo, sólo una fracción de los pacientes responde a estos tratamientos e invariablemente todos acaban eventualmente progresando y desarrollando resistencia. Las terapias combinadas podrían representar una solución a este problema pero la identificación de dianas terapéuticas adicionales, es decir, otros puntos débiles del tumor a los que poder dirigir fármacos y que pudieran añadirse a un régimen terapéutico mixto sigue siendo un reto médico y biológico.
Cada vez hay más evidencias que apoyan la idea de que KRAS no funciona de forma autónoma, sino que requiere la actuación de un complejo multiproteico en la membrana celular que es esencial para transmitir su programa maligno y sustentar la progresión tumoral. Gracias a la ayuda de la Asociación Española Contra el Cáncer, planeamos implementar una estrategia genética para identificar los componentes esenciales necesarios para formar y/o estabilizar estos complejos dependientes de KRAS. Además, dado que el conocimiento tridimensional de KRAS ha sido fundamental para diseñar los primeros inhibidores directos, planeamos utilizar estudios de microscopía electrónica de última generación para dilucidar la estructura y organización de los complejos KRAS. Esperamos que este conocimiento nos permita encontrar nuevas estrategias para interferir eficazmente con su función pro-tumoral evitando afectar a las células sanas del organismo.
La medicina de precisión se encuentra con el cáncer de pulmón de células pequeñas: redefinición de estrategias terapéuticas combinadas con biomarcadores
El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) se considera una enfermedad “recalcitrante”, caracterizada por resultados de supervivencia deficientes y falta de opciones de tratamiento efectivas. En este escenario, actualmente se están probando agentes dirigidos, tanto en combinación con quimioterapia y/o inhibidores de inmuno checkpoints (ICI), mostrando la mayoría de ellos tasas de respuesta limitadas y resistencia temprana. Una justificación plausible de las bajas tasas de respuesta es la falta de selección de pacientes, a través de biomarcadores que predicen el beneficio de un tratamiento específico.
Estas observaciones resaltan las principales necesidades insatisfechas de los pacientes con este tipo de cáncer:
1) biomarcadores para identificar a los pacientes que se benefician de la quimio-ICI;
2) muevas terapias para mejorar el beneficio del tratamiento y
3) comprensión de los mecanismos de resistencia y desarrollo de estrategias para superarlos.
Proponemos que una caracterización biológica integral de SCLC y su microambiente descubrirán las vulnerabilidades de los tumores y los mecanismos de resistencia y, por lo tanto, informará las estrategias terapéuticas que proporcionarán una base sólida para las pruebas clínicas. Los objetivos de nuestro proyecto son evaluar diferentes estrategias de combinación de agentes dirigidos (inhibidores de PARP, inhibidores de metilación, lurbinectedina) con quimio-ICI e identificar biomarcadores de beneficio de estas combinaciones.
Para ello, disponemos de modelos in vitro e in vivo montados en nuestro laboratorio (líneas celulares, modelos de ratones singénicos, CDX/PDX). Además, podremos probar biomarcadores de interés en nuestra gran colección de muestras humanas y, si es relevante, desarrollar biomarcadores para uso clínico. Es importante destacar que nuestros resultados proporcionarán una base sólida para el diseño de ensayos clínicos para esta enfermedad huérfana y tendrán un impacto potencial en la vida de los pacientes.
Estudio del papel de la proteína CCL-1 y de su receptor como mecanismo implicado en el cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en España y a nivel mundial. A pesar de los intentos de mejorar la prevención y del desarrollo de nuevas terapias, sigue habiendo una alta recaída, por lo que son necesarios nuevos estudios.
Durante muchas décadas, los esfuerzos han estado dirigidos a la identificación de una diana en el comienzo y en el desarrollo del cáncer. En la transformación de una célula normal a tumoral son muy importantes los cambios en el material genético. Además de alterar el material genético, un tumor puede modificar las células que lo rodean, el microambiente tumoral. Este microambiente proporciona, además, importantes factores de supervivencia a la célula tumoral para que escape al sistema inmunitario del paciente.
Un estudio previo liderado por el grupo del Dr. Luis Paz-Ares reveló el hallazgo de niveles incrementados de una proteína conocida como CCL-1 en pacientes con adenocarcinoma de pulmón. Esta proteína se ha visto implicada en el reclutamiento de células inmunes supresoras y en la exclusión del tumor de las células inmunitarias encargadas de eliminar a las células tumorales. Además, se ha demostrado como esta proteína (CCL-1) y su receptor (CCR8) favorecen la formación de metástasis en otro tipo de tumores. El estudio de estos mecanismos permitiría identificar nuevas dianas y el desarrollo de fármacos que bloqueen la progresión del cáncer de pulmón.
Estudio de nuevos fármacos antitumorales
Hace aproximadamente un siglo, se descubrió que las células tumorales sufren un cambio metabólico mediante el cual utilizan la glucosa como fuente energética de manera distinta al resto de células. Esta forma de usar la glucosa se denomina fermentación y aunque genera menos energía que el proceso que utilizan las células sanas, favorece el crecimiento del tumor. Mediante este proceso las células tumorales generan señales que favorecen la formación de vasos sanguíneos, una mayor proliferación de las células o la migración de estas células y la expansión del tumor a otras partes del cuerpo (metástasis), procesos que inducen una mayor malignidad tumoral.
Así pues, el objetivo de este proyecto es reducir la producción de estas señales derivadas de la fermentación de la glucosa en la célula para frenar el crecimiento tumoral. Para esto se usará un compuesto que se sabe que permite interceder en este proceso. Sin embargo, este es tóxico para el páncreas, de modo que no se puede utilizar directamente como fármaco. Para poder usar dicho compuesto como medicamento fabricaremos una versión modificada, de forma que el compuesto esté bloqueado hasta que se encuentre cerca del tumor. Para este fin aprovecharemos que el ambiente de los tumores sólidos contiene baja disponibilidad de oxígeno.
Así pues, queremos fabricar un "pro-medicamento" que estará inactivo (inocuo) hasta que se encuentre con la situación de baja disponibilidad de oxígeno, en las proximidades del tumor. De este modo, se actuará sobre el metabolismo de las células tumorales, y por tanto se frenarán los efectos que favorecen la progresión tumoral, a la vez evitando los efectos secundarios en el páncreas.
Teniendo en cuenta que el cáncer causa una gran cantidad de muertes todavía hoy en día y más viendo que hay algunos tumores específicos como por ejemplo el cáncer de pulmón, en los cuales la esperanza de vida de los pacientes es todavía muy baja, de tener éxito con esta aproximación de tratamiento tal vez se podría prolongar dicha esperanza de vida o mejorar el pronóstico de estos pacientes, probablemente en combinación con otras terapias.
Sabotaje genético contra el cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es una enfermedad con una enorme incidencia en la sociedad. Se calcula que de cada 100 casos de cáncer, 12 son de pulmón. A pesar de su complejidad genética, se conocen algunos genes que son clave para el desarrollo tumoral. Cuando se altera la secuencia de ADN de alguno de estos genes, es decir, cuando sufren mutaciones, dan lugar a una molécula con actividad alterada, lo que favorece que células sanas empiecen a dividirse descontroladamente, dando lugar finalmente a un tumor.
Debido a esta característica transformadora, a estos genes se les conoce como oncogenes (onco-: masa, tejido anormal, tumor). Uno de los oncogenes con un papel fundamental en el tumor de pulmón se conoce como KRAS. La molécula KRAS mutante es tremendamente compleja de neutralizar. Y a pesar de que se han desarrollado inhibidores específicos, estos no parecen suficientemente eficaces para ser utilizados como terapia para este cáncer.
Por tanto, existe una urgente necesidad de desarrollar nuevas terapias específicas, enfocadas a oncogenes clave como KRAS y menos perjudiciales para las células y órganos sanos.
Es este precisamente el objetivo de nuestro trabajo, desarrollar una terapia antitumoral altamente específica frente a KRAS mutante. Esta terapia consiste en eliminar las mutaciones de KRAS en las células tumorales, sin afectar a las células sanas que poseen KRAS normal, consiguiendo que el tumor disminuya de tamaño. ¿Cómo es esto posible? Gracias a la edición génica, que consiste en la manipulación artificial de cualquier secuencia de ADN.
En concreto, llevamos a cabo esta modificación a través del sistema CRISPR una herramienta que hace posible modificar cualquier gen o secuencia génica que nos convenga (vídeo AECC CRISPR). En este caso, el objetivo es se trata de revertir las mutaciones KRAS que conducen al desarrollo de cáncer.
Con esta estrategia conseguimos la edición selectiva del gen KRAS mutante (en células tumorales) y que la versión normal (presente en células sanas) se mantenga intacta, evitando así efectos secundarios en tejidos sanos.
Este es un novedoso enfoque para neutralizar KRAS: mientras que los inhibidores desarrollados hasta la fecha se centran en la molécula, nuestra propuesta se centra en el gen (el manual de instrucciones para generar esa molécula).
Con este tipo de terapia no sólo podríamos detener el crecimiento de un tumor ya existente, sino que potencialmente es posible evitar que aparezca. Podemos crear ratones sanos portadores de las herramientas CRISPR. A continuación, los exponemos a sustancias tóxicas (muchas de ellas presentes en el tabaco y sus derivados) capaces de producir las mutaciones iniciadoras de KRAS.
Cuando estos agentes tóxicos produzcan las mutaciones, el sistema CRISPR debería detectarlas inmediatamente, eliminándolas y evitando la transformación de células sanas en tumorales.
De esta forma, solo veríamos tumores con mutaciones en KRAS en aquellos ratones que carecen del sistema CRISPR. Si el sistema funcionase correctamente, evitando la aparición de mutaciones que conllevan el desarrollo de un tumor, estaríamos hablando de una “vacuna genética”, que es el segundo objetivo de nuestro trabajo.
Por lo tanto, el desarrollo de este sistema de edición génica específico frente a KRAS mutante posee varias ventajas:
1) Selectividad de la terapia frente a células tumorales, con disminución de efectos secundarios sobre tejidos sanos.
2) Mayor facilidad para inhibir KRAS en comparación a los inhibidores actuales (que se centran en la proteína), pues son muy costosos de diseñar y sintetizar.
3) Aplicación en otros tipos de tumores: como en cáncer de páncreas, uno de los más agresivos y para el que no existe un tratamiento eficaz, en el que además las mutaciones conductoras de KRAS están presentes en un 94% de todos los casos.
4) Demostración de que es plausible evitar enfermedades por medio de vacunas génicas. Este último punto es realmente interesante en el campo de la ingeniería de tejidos, pues se podrían desarrollar o modificar pulmones (u otros órganos) para trasplantes modificando las células de este para evitar la aparición de tumores.
Generación de nuevos modelos de uso preclínico de cáncer de pulmón por edición génica
El cáncer de pulmón sigue siendo un problema sanitario serio con cifras preocupantes de incidencia y mortalidad. Es un cáncer particularmente difícil de tratar, donde nos enfrentamos al reto de desarrollar nuevas herramientas que permitan profundizar en el conocimiento de la enfermedad, el tratamiento y la cura.
Los modelos animales contribuyen en gran medida a este objetivo. Son también las mejores herramientas disponibles para realizar ensayos in vivo de la efectividad de nuevos compuestos con potencial antitumoral, incluida la inmunoterapia.
Sin embargo, las tecnologías convencionales de generación de modelos son extremadamente laboriosas, costosas y pueden durar años. El empleo de las herramientas avanzadas de edición génica se presenta como una alternativa.
En este proyecto, la Dra. Mirentxu Santos y su equipo proponen utilizar la tecnología CRISPR / Cas9 para generar nuevos modelos de cáncer de pulmón en los que las alteraciones causantes del cáncer se inducen directamente en las células del tracto respiratorio de animales adultos.
Para ello, utilizarán biomateriales sintéticos para la administración de los reactivos CRISPR / Cas9 a células epiteliales pulmonares adultas.
Esta herramienta podría ser de aplicación a otros tipos tumorales. La idea global este proyecto es contribuir al desarrollo de una plataforma adaptable, flexible, personalizable, más económica y rápida que permita analizar la función de varios genes a la vez, para generar diversos modelos de cáncer.
Nuevo abordaje en el tratamiento del cáncer de pulmón basado en la intervención de la comunicación entre las células tumorales con su microambiente
El cáncer de pulmón causa más muertes en el mundo que cualquier otro tipo de cáncer. Además, la baja supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón apenas ha mejorado en las últimas décadas. Aproximadamente un cuarto de todos los tumores de pulmón comparte cambios en el gen KRAS que se conoce como la causa subyacente de ellos. Aunque el primer medicamento contra el KRAS fue aprobado hace muy poco, sólo es efectivo en el 40% de los pacientes. Asimismo, el tratamiento deja de ser eficaz a corto plazo. Por lo tanto, no existe ningún medicamento específico para tratar a todos los pacientes que sufren tumores de pulmón con alteraciones en el gen KRAS.
Sin embargo, en el cáncer no solo intervienen las células cancerosas, sino que también hay que tener en cuenta a una serie de diferentes tipos celulares, como los vasos sanguíneos, las células inmunes y el tejido conectivo que apoyan al crecimiento del tumor. En particular, se ha observado que las células tumorales se comunican con todas las demás células dentro del tumor con el fin de implicarlas para sus propósitos.
Por lo tanto, en la presente propuesta de investigación, planeamos investigar cómo la proteína KRAS dirige la comunicación entre las células cancerosas y las demás células a su alrededor (conocidas colectivamente como el microambiente tumoral) para alimentar el crecimiento del cáncer.
Además, nuestro objetivo principal dentro de esta propuesta es desarrollar una nueva terapia para tratar el cáncer de pulmón basada en la intervención de la comunicación entre las células cancerosas y las células del microambiente.
El ayuno temporal como método para mejorar la actividad antitumoral y disminuir la toxicidad de la inmunoterapia frente al cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo. Uno de los principales avances en los últimos años es la inmunoterapia, un tipo de tratamiento que utiliza las propias defensas del paciente para atacar a las células tumorales. En concreto en el cáncer de pulmón, uno los tratamientos de inmunoterapia más prometedores es el basado en el bloqueo de PD-1, uno de los puntos de control del sistema de inmune del cuerpo. Al bloquear PD1, se reactiva la actividad anti-tumoral de las defensas del pacientes, que estaban aletargadas por el propio tumor. Sin embargo, únicamente 1 de cada 4-5 pacientes con cáncer de pulmón responde a este tratamiento. Así, es necesario identificar nuevas estrategias capaces potenciar la eficacia terapéutica de bloquear PD-1.
En este contexto, el bloqueo combinado de PD-1 y CTLA-4 ha sido aprobado recientemente para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón avanzado. Sin embargo, estas combinaciones suelen provocar efectos tóxicos de carácter inflamatorio como la colitis, disminuyendo así su capacidad terapéutica.
El ayuno temporal induce cambios metabólicos en las células normales haciéndolas más resistentes al estrés. Sin embargo, dichos cambios hacen que las células tumorales sean más reconocibles por la inmunidad antitumoral, lo que sensibilizaría a los tumores al tratamiento con inmunoterapia.
De hecho, nuestro grupo ha demostrado en ratones que el ayuno temporal potencia la eficacia antitumoral del bloqueo de PD-1. Además, nuestros datos preliminares indican que condiciones de ayuno reducen el impacto de la colitis. Basándonos en estos antecedentes, en el presente proyecto proponemos evaluar el efecto del ayuno temporal para potenciar la capacidad terapéutica de nuevos regímenes de inmunoterapia basados en el bloqueo de PD-1, así como de reducir sus efectos adversos. Actualmente un gran número de ensayos clínicos están evaluando el efecto del ayuno temporal en pacientes oncológicos. Por lo tanto, los datos generados en el presente proyecto podrían tener un gran impacto en los pacientes y en los sistemas sanitarios.
Aplicación de las nuevas tecnológicas en el tratamiento psicológico temprano de pacientes con cáncer de pulmón avanzado
Ser diagnosticado de cáncer tiene un enorme impacto vital. Aunque existen intervenciones educativas, emocionales y sociales eficaces, a menudo no son accesibles, llegan tarde y no a todos/as los/las pacientes que los necesitarían.
Este proyecto, llevado a cabo en un centro especializado en la atención e investigación oncológica, estudiará la efectividad, los costes y la utilidad asociados a una plataforma de salud digital diseñada para cubrir las necesidades psicosociales de las personas con cáncer de pulmón avanzado.
Esta propuesta pretende acercar pacientes y profesionales de la salud para brindar el servicio sanitario en el momento en que se necesita. El proyecto se desarrollará durante el primer año tras el diagnóstico de cáncer de pulmón avanzado, comparando los resultados de esta plataforma de salud digital con los cuidados habituales en cuanto a su capacidad para mejorar diversos indicadores de bienestar psicosocial (ej. Calidad de vida). También se realizará un análisis económico comparativo, para comprobar el coste-utilidad de la plataforma de salud digital presentada.
TERAPIAS PERSONALIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE PULMÓN
El cáncer de pulmón es el que mayor mortalidad provoca en todo el mundo y menos del 20% de los pacientes tienen una supervivencia superior a los 5 años. Los tratamientos utilizados actualmente para el tratamiento de estos tumores resultan efectivos en un inicio, pero adquieren resistencia con el paso del tiempo, algo que es casi inevitable en la mayoría de los pacientes. Atacar a varios puntos débiles del tumor al mismo tiempo podría ser una forma de conseguir la remisión del cáncer a largo plazo.
El principal objetivo de este proyecto es desarrollar un tratamiento multimodal que, de forma personalizada (en función de las circunstancias de cada paciente) pueda atacar a diferentes elementos del tumor, así como favorecer la actividad de componentes del organismo que puedan atacar al tumor, como el sistema inmunitario (inmunoterapia).
Para aumentar la eficacia de este proyecto, diferentes grupos de investigación vamos a trabajar de forma coordinada y vamos a centrar nuestro trabajo para el tratamiento de pacientes que tienen mutaciones en el gen K-RAS. Además, investigaremos con modelos animales para poder hacer una traslación de los avances desde el laboratorio a la clínica.
De forma paralela, seleccionaremos aquellos pacientes de cáncer de pulmón que tengan las mutaciones contra las que vamos a trabajar, evaluaremos su sistema inmunitario y tomaremos muestras para poder validar el mejor tratamiento. Tras la investigación clínica se pretenden poner en marcha ensayos clínicos. El objetivo es mejorar la situación de los pacientes con cáncer de pulmón, además de evaluar los costes económicos del posible tratamiento personalizado que se pretende desarrollar.
Resultados destacados:
HACIENDO FRENTE A UNA ESTRATEGIA DEL CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS PARA RESISTIR A LA INMUNOTERAPIA
Los linfocitos T, son unas células de nuestro sistema inmunitario que funcionan como los policías del organismo, defendiéndonos de elementos extraños como bacterias y virus, pero también de tumores. Estas células tienen unas moléculas en su superficie que se conocen como puntos de control, estos puntos de control funcionan como un ''botón de freno'' que las células sanas del organismo ''pulsan'' para informar al linfocito T de que no la deben de atacar. Sin embargo, las células tumorales son capaces de utilizar este método en su beneficio para impedir que el sistema inmunitario las destruya.
Para evitar esto, existe un tratamiento con fármacos que bloquean este freno, conocidos como inhibidores de puntos de control (IPC), de esta manera, se puede impedir que el tumor engañe al sistema inmunitario, activándolo haciendo que ataque al cáncer. Este tratamiento es un tipo de inmunoterapia, una estrategia basada en modificar y activar el sistema inmunitario para contra el cáncer, y ha transformado el tratamiento del cáncer de pulmón.
Sin embargo, la mayor parte de los pacientes no obtienen beneficios significativos particularmente si estos medicamentos se administran solos. Por tanto, existe una necesidad médica de identificar mecanismos que puedan ayudar a mejorar tratamientos específicos, para así expandir las opciones terapéuticas en pacientes en los que no funcionan estos fármacos (concretamente, los conocidos como anti-PD1). Nuestros resultados preliminares derivados de pacientes con cáncer de pulmón no microcitico tratados con inmunoterapia revelaron que aquellos que presentaban elevados niveles de una molécula, llamada CD127, en la superficie de las células tumorales presentaban una pobre respuesta a estos tratamientos.
En base a este novedoso hallazgo, hemos diseñado un plan de investigación que tiene como objetivo principal demostrar que los niveles elevados de CD127 en las células tumorales forman parte de un mecanismo de resistencia esta inmunoterapa, y que bloquearlo podría mejorar los tratamientos. Primero, validaremos nuestro hallazgo preliminar en un grupo extenso e independiente de pacientes tratados con inmunoterapia en el Hospital 12 de Octubre (Madrid). Para ello, usaremos tecnologías innovadoras que hemos adquirido en nuestra institución. Posteriormente, trabajaremos para examinar cuáles son los mecanismos que explican este fenómeno usando diferentes modelos de ratón. Finalmente, testaremos la eficacia de bloquear la molécula CD127 en células tumorales usando modelos animales que recapitulan la enfermedad humana.
En definitiva, este proyecto tiene el potencial de facilitar 2 objetivos clínicos en un futuro: 1) Ayudar a los clínicos a identificar que pacientes no van a responder de antemano a la inmunoterapia con fármacos anti-PD-1 fijándose en los niveles de la molécula CD127 como indicadores; 2) Desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para estos pacientes que no obtienen beneficio con dichos fármacos.
Resultados destacados:
COMBINACIÓN DE FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN
Las células normales del pulmón pueden sufrir transformaciones, volverse malignas y dar lugar a tumores mediante la alteracion de genes clave que cumplen la función de que las células proliferen y se multipliquen. Cuando estos genes se alteran, la proliferación es desmesurada y se desarrolla un tumor. El paradigma de este tipo de genes es un gen llamado KRAS, cuya mutación desencadena un programa aberrante de señales responsable de la progresión del cáncer de pulmón. Nuestro grupo ha aprovechado este programa aberrante de señales que es característico de tumores con este gen alterado, para identificar fármacos que pueden ser buenos candidatos para tratar el cáncer de pulmón. Esto lo hemos llevado a cabo mediante una estrategia que permite conocer aquellos fármacos que ya están aprobados para su uso clínico y, a priori, tienen un mayor potencial para ser trasladados a la cama del paciente.
Específicamente, hemos identificado una combinación de fármacos efectiva específicamente contra en el cáncer de pulmón con el gen KRAS alterado. El proyecto tiene como objetivos fundamentales llevar a cabo la validación preclínica de esta nueva terapia combinada, así como entender los entresijos de su efecto en el cáncer de pulmón con KRAS mutado, con objeto de proporcionar una opción terapéutica efectiva a este grupo de pacientes que carecen de tratamientos en la clínica.
EVALUACIÓN E INTERVENCIÓN PERSONALIZADAS PARA EL PACIENTE ONCOLÓGICO ANCIANO FRÁGIL (ESTUDIO PROFIT)
Las personas mayores con cáncer requieren con urgencia de tratamientos personalizados. Los motivos incluyen el rápido aumento del cáncer y sus consecuencias en una población que envejece y la difícil toma de decisiones en pacientes mayores, por los siguientes motivos: - La diversidad que los caracteriza (múltiples enfermedades, otros problemas y necesidades). - La exclusión de los ancianos de muchos estudios sobre cáncer. La fragilidad representa un estado de vulnerabilidad relacionado con la suma de enfermedades o dificultades en las actividades del día a día, que también se puede detectar al medir si las personas caminan más lentas o tienen menos fuerza o equilibrio. Dos personas de la misma edad pueden tener grados de fragilidad muy dispares o ser más o menos robustos o vulnerables a enfermedades o tratamientos. Por ello, medir la fragilidad podría ser útil cuando se plantee un nuevo tratamiento: en personas más frágiles, el daño podría superar los beneficios al aplicar ciertos tratamientos invasivos o exigentes; por contra, en personas menos frágiles, pero que podrían beneficiarse de tratamientos contra el cáncer, programas individualizados, con ejercicio físico adaptado y una dieta saludable, podrían ayudar a mantener un buen estado físico y reducir las complicaciones. El proyecto PROFIT incluye dos fases: Fase 1. Comparar 3 pruebas sencillas (cuestionarios y alguna prueba física) para detectar fragilidad en personas de 65 o más años con cáncer de pulmón, próstata o gastrointestinal. Queremos valorar cual informa mejor sobre la dependencia, la calidad de vida, el uso de recursos o la mortalidad 3, 6 y 12 meses después. Fase 2. Evaluar, en pacientes parecidos, pero con baja fragilidad, si un programa adaptado de ejercicio físico y dieta saludable mejora la función física 3 y 6 meses después, en comparación con otros que reciben la atención habitual. Esto les prepararía inclusive para tolerar mejor nuevos tratamientos.
ESTUDIO DE ALTA RESOLUCIÓN DE LAS DESIGUALDADES SOCIALES EN CÁNCER EN ESPAÑA
La magnitud del cáncer está aumentando a nivel mundial debido fundamentalmente al envejecimiento de la población. Para hacer frente a esta “epidemia de cáncer”, es esencial profundizar en el estudio de las diferencias geográficas y socioeconómicas en la incidencia del cáncer, la mortalidad y la supervivencia de los pacientes con cáncer.
Estudios de otros países han demostrado que las personas que viven en áreas geográficas socioeconómicamente desfavorecidas tienen más probabilidad de desarrollar o morir de cáncer. Sin embargo, en España las desigualdades sociales en cáncer no están bien documentadas. En este proyecto vamos a estudiar las desigualdades geográficas y socioeconómicas en los resultados del cáncer (en términos de incidencia, mortalidad y supervivencia de los pacientes) mediante un nuevo Índice desarrollado por la Sociedad Española de Epidemiología. En concreto, vamos a caracterizar el coste humano y económico que suponen estas desigualdades en nuestro país utilizando métodos epidemiológicos y estadísticos de vanguardia. Para ello, vamos a utilizar datos de 8 registros de cáncer de población adscritos a la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN) sobre los tres cánceres más frecuentes en nuestro país (pulmón, mama y colorectal) y dos cánceres menos frecuentes (melanoma cutáneo y linfoma no-Hodgkin). Un análisis profundo de las desigualdades sociales y sus posibles causas es valioso porque las desigualdades pueden eliminarse mediante el control de factores de riesgo, mejoras en la atención sanitaria u otras intervenciones. Por lo tanto, esperamos que los resultados de este proyecto vayan a tener implicaciones, tanto para las políticas sociales, como para la organización y la prestación de servicios de atención sanitaria en pacientes con cáncer en España.
DESARROLLO DE UNA PLATAFORMA TRIDIMENSIONAL BIOMIMÉTICA PARA ESTUDIAR EL MICROAMBIENTE DEL CÁNCER DE PULMÓN
La interacción de las células malignas con el microambiente del tumor, es decir, el entorno que las rodea, el cual está constituido por numerosos elementos incluyendo células (células del sistema inmunitario, mesenquimales, estromales, endoteliales, etc.), moléculas diversas (componentes de la matriz extracelular, factores de crecimiento y diferenciación, mediadores inflamatorios, etc.) y fuerzas físicas (rigidez de la matriz extracelular, viscosidad, fuerzas mecánicas, etc.), tiene mucha importancia en el desarrollo de tumores primarios y determina la enorme capacidad de extenderse del cáncer de pulmón, su letalidad y la adquisición de resistencias a fármacos anti-cáncer.
Las interacciones entre los componentes del microambiente tumoral inducen, a través de moléculas de señalización y fuerzas físicas, una serie de complejas alteraciones en la morfología de las células tumorales, remodelando las interacciones entre las células del tumor y los elementos que las rodean, y que en conjunto se conocen como transición epitelio-mesénquima (EMT). La EMT confiere a las células cancerosas un mayor potencial metastásico e iniciador de tumores y una mayor capacidad de desarrollar resistencias a fármacos antitumorales.
El presente proyecto pretende a rasgos generales el desarrollo de una plataforma de cultivo tridimensional que permitirá estudiar las relaciones entre las células tumorales, estromales y las moléculas que forman parte del ambiente tumoral, con la finalidad de mejorar en la comprensión de la biología del cáncer de pulmón, así como disponer de una plataforma realista para el ensayo de fármacos antitumorales. Esta plataforma permitirá una mejor comprensión de elementos fundamentales en la lucha contra el cáncer como por ejemplo la adquisición de resistencia a fármacos antitumorales o el papel de fuerzas físicas sobre la capacidad metastática de las células tumorales en el entorno del cáncer de pulmón.
Con este objetivo se llevará a cabo la adaptación y optimización de dicha plataforma al entorno del cáncer de pulmón para que tenga la capacidad de emular de una forma realista el microambiente tumoral. Para ello, modificaremos la densidad y tipología de micropartículas de una plataforma de cultivo previamente desarrollada por nuestro equipo para evaluar la EMT en cáncer de pulmón.
Esto supone una novedad ya que, hasta donde sabemos, es la primera plataforma de cultivo que puede adaptar su composición para simular el entorno biológico en el que crecen tumores tanto líquidos como sólidos. Esta plataforma de cultivo incluye el uso de un biorreactor desarrollado por nuestro equipo de investigación que permitirá aportar un control preciso del suministro de nutrientes y fármacos, y que puede proporcionar estímulos electromecánicos, magnéticos y térmicos
EL PAPEL DE LAS INTERACCIONES ENTRE MOLÉCULAS MEDIADORAS DE LA MUERTE CELULAR Y SU USO COMO DIANA TERAPÉUTICA
El campo de la investigación en oncología requiere de un constante avance para hacer frente a todos los retos que nos presentan la amplia diversidad de tumores. A pesar de que el cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial y ha habido grandes avances en los últimos años, sigue existiendo la necesidad de identificar y evaluar nuevas dianas terapéuticas, nuevos elementos característicos de los tumores que puedan suponer un punto débil al que atacar. Las moléculas de la familia Bcl-2 participan directamente en la muerte celular. Los diferentes miembros de esta familia interactúan entre sí para decidir el destino de las células en su ciclo de vida. Poder inducir la muerte celular en tumores es un objetivo clave en el ámbito oncológico y su capacidad para evadirla un mecanismo generalizado en el desarrollo tumoral y en la aparición de resistencias a terapias actuales.
Ahora imaginemos que las moléculas Bcl-2 son como porteros que interaccionan entre sí abriendo o cerrando puertas. Dentro de toda la familia hay moléculas que favorecen la apertura de las puertas y otras que las mantienen cerradas. Cuando se abren las puertas se desencadena la muerte celular.
Se ha demostrado que el aumento de la concentración de alguna de estas ‘’moléculas portero’’ que mantienen las puertas cerradas son indicadores de un pronóstico grave y de una menor supervivencia en cáncer y por tanto un posible objetivo al que atacar. Tanto es así, que moléculas que actúan sobre dichos ‘’porteros’’ dan buenos resultados en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer de mama, pulmón, melanoma o colorrectal.
Nuestro grupo de investigación estudia a nivel molecular cual es la función de una región de estas ‘’moléculas portero’’, llamada región transmembrana, y cómo influye en la apertura de puertas y en consecuencia, en la muerte celular.
Cuando las ‘’moléculas portero’’ interaccionan por esta región, las puertas no se abren y no se produce la muerte celular. El grupo ha identificado varias moléculas que se comportan como llaves provocando la apertura de las puertas y desencadenando así la muerte celular. El objetivo del proyecto es avanzar en la caracterización de estas ‘’moléculas llave’’ identificadas por el grupo, evaluando su actividad antitumoral en modelos animales de cáncer de mama y cultivos derivados de pacientes de cáncer de pulmón.
Para ello, primero evaluaremos la actividad quimioterápica de los 4 compuestos identificados como antitumorales. En este momento, se estudiará la efectividad de estos compuestos y su capacidad de desencadenar la muerte celular.
El segundo paso será testar la actividad de las moléculas descritas con otros fármacos antitumorales que ya se usan en clínica. Una vez tengamos las moléculas o las combinaciones de moléculas, si las hubiese, se evaluará su actividad en líneas celulares derivadas de pacientes de cáncer de pulmón y en un modelo de ratón de cáncer de mama.
Por último, también se pretende identificar las mutaciones en las moléculas de la familia Bcl-2 presentes en pacientes, y estudiar cómo afectan al desarrollo de tumores resistentes, para así poder adelantarnos a futuras resistencias.
Desarrollo de nuevos complejos metabólicos para terapia y fototerapia del cáncer
El cáncer, una de las principales causas de mortalidad en el mundo, está considerado como un problema de salud pública cuyo impacto económico y social es de gran importancia. A pesar de los avances en la quimioterapia contra el cáncer, muchos de los tratamientos presentan una alta toxicidad, además de la incidencia de la resistencia a la muerte celular en tumores, que cada vez es más prevalente. La finalidad de este proyecto es diseñar, caracterizar y evaluar la eficacia biológica de nuevos complejos metálicos para la terapia de cáncer en modelos celulares in vitro con el objetivo de elucidar los mecanismos de acción anticancerígena. Además, se pretende explorar el desarrollo de nuevos complejos para la terapia fotodinámica del cáncer, que consiste en la activación de los agentes anticancerígenos mediante luz visible en el interior celular.
Los resultados de este proyecto supondrán un avance en la comprensión de la biología del cáncer, facilitando la generación de un conocimiento más amplio en el ámbito de la química biológica y abriendo nuevas líneas de investigación en farmacología, oncología y biomedicina.
Nuevos biomarcadores de carga mutacional y respuesta a la inmunoterapia en cáncer epidermoide de pulmón
El cáncer epidermoide (SCC en inglés) habitualmente se desarrolla en epitelios epidermoides pero también puede manifiestase en algunos epitelios simples, como el pulmón. La mayoría están dentro de los denominados cánceres evitables, asociados a hábitos de conducta, debido a carcinógenos ambientales como el alcohol y el tabaco. El pronóstico de los SCC suele ser malo, especialmente en pulmón. La inmunoterapia genera en la actualidad una nueva esperanza y se está aplicado con éxito en algunos casos. Sin embargo, el biomarcador de respuesta a inmunoterapia que se emplea actualmente, el antígeno PD-L1, es irregular y no proporciona una alta correlación con la eficacia del tratamiento. Se ha propuesto también como marcador la medida de la carga mutacional (CM). Los tumores más agresivos parecen responder mejor a la inmunoterapia, y suelen tener mayor CM. Sin embargo, los análisis de CM son caros y requieren equipo sofisticado. Consecuentemente, existe la necesidad de nuevos biomarcadores más efectivos, alternativos o complementarios. Previamente, en nuestro laboratorio se ha identificado un nuevo punto de control de mitosis en la diferenciación epidermoide que limita la inestabilidad genómica. Su alteración da lugar a inestabilidad genómica y por tanto a CM.
El objetivo de este estudio transversal es identificar, a través de esta ruta, nuevos biomarcadores de respuesta a inmunoterapia en SCC de pulmón, con aplicación a otros tipos de alteraciones epidermoides. La identificación de estas moléculas permitirá un protocolo más rápido, barato y preciso en la toma de decisiones para un tratamiento personalizado del SCC de pulmón.
Uso de Big Data para mejorar el tratamiento personalizado en cáncer de pulmón
En la última década, un gran número de tratamientos han sido propuestos para tratar el cáncer de pulmón, una de las principales causas de muerte relacionadas con el cáncer a nivel mundial. Aun así, la respuesta a estos tratamientos varía fuertemente entre pacientes, y existen pocas guías que permitan optimizar el tratamiento a escoger.
P4-LUCAT pretende abordar este problema mediante el desarrollo de una solución tecnológica que ayude a los oncólogos en la selección del tratamiento más apropiado para los pacientes de cáncer de pulmón. El proyecto desarrollará un panel de control o ‘’dashboard’’ aplicando tecnologías de big data mediante la integración de datos de pacientes, repositorios públicos y evidencias científicas.
La herramienta pretende proporcionar al profesional información sobre diferentes aspectos como: a) la eficacia de un tratamiento, adaptado a las características genotípicas y fenotípicas de un paciente; b) los efectos adversos y toxicidades previstos; y c) literatura científica relevante que soporte estos indicios. Este tipo de herramienta solo puede ser creada mediante la integración de diferentes fuentes de información que incluya la historia clínica electrónica, resultados de pruebas de laboratorio como la biopsia líquida, la literatura científica y los datos abiertos. Para ello, la herramienta hará uso desde tecnologías de Procesamiento de Lenguaje Natural hasta búsqueda en grafos de conocimiento.
P4-LUCAT pretende impactar en el sistema sanitario mejorando las decisiones relativas a la selección de tratamientos, tratando de reducir las toxicidades y efectos adversos y mejorando la efectividad de los mismos. Además, estas decisiones se estiman que también tendrán un impacto directo en los costes de los tratamientos, por ejemplo, reduciendo el número de visitas y pruebas no necesarias e incrementando la calidad de vida y empleabilidad de los pacientes. En resumen, P4-LUCAT pretende generar un novedoso escenario en el que se generará un sistema de información basado en la evidencia y los datos para apoyar a los oncólogos en su toma de decisiones.
PREDICT-Meso: Estudios del desarrollo y validación de aproximaciones terapéuticas en mesotelioma
El mesotelioma es un tumor que se produce en la pleura, la ‘’sábana’’ que recubre el pulmón. Una de las causas de este tipo de cáncer es la exposición a asbestos, un material usualmente utilizado en el pasado en la construcción y que, a pesar de haberse retirado y dejado de utilizar, es responsable de que, a día de hoy, sigan apareciendo nuevos casos de esta enfermedad y aumentando la incidencia de la misma (debido a exposiciones pasadas).
Este tipo de tumor es precedido por inflamaciones de la pleura, lo que supone una oportunidad para diagnosticarlo de forma precisa y poder administrar un tratamiento temprano. Nuestros estudios recientes en modelos animales, han permitido realizar análisis que muestran pequeños cambios epigenómicos (afecciones en el funcionamiento del material genético sin tener lugar cambios en el mismo) que preceden a la evolución del mesotelioma. En este proyecto colaborativo se va a investigar cuáles son los principales procesos moleculares implicados en la generación de estos tumores y maneras de identificar este tipo de cáncer en fases tempranas de su desarrollo. Para cumplir estos objetivos, los investigadores utilizarán un banco de muestras de tejidos, con los que haremos múltiples análisis y desarrollarán métodos para estudiar no solo cómo son estos tumores y cómo se forman, sino cómo responden a diferentes tipos de tratamientos.
UN NUEVO TRATAMIENTO COMBINADO CONTRA EL CÁNCER DE PULMÓN
Existen diferentes rutas y mecanismos que influyen en el ciclo de vida de las células, su crecimiento y su proliferación. Dos moléculas críticas en estos procesos son las conocidas como CDK4 y CDK6. Cuando las vías en las que influyen CDK4 y CDK6 se ven alteradas, puede tener lugar el desarrollo de un tumor.
Existen fármacos capaces de bloquear la actividad de las moléculas CDK4 y CDK6 que han sido aprobados recientemente para el tratamiento de cáncer de mama avanzado. Sin embargo, su eficacia en otros tipos de tumores es más reducida por mecanismos que no se entienden todavía.
Nuestros estudios previos han sugerido posibles razones por las que estos inhibidores, tan eficaces en cáncer de mama, no han mostrado resultados tan positivos en otros tipos de tumores. Además, nuestros datos preliminares muestran que el uso de inhibidores de CDK4/6 después de la quimioterapia con taxanos puede tener un efecto muy significativo impidiendo la proliferación de las células tumorales. El objetivo de este proyecto es poner a prueba el uso de estos fármacos en cáncer de pulmón, aprovechando nuevos mecanismos de acción modelos preclínicos. Específicamente nos centraremos en nuevas combinaciones de los inhibidores de CDK4/6 con otros fármacos utilizados en terapia del cáncer para mejorar los tratamientos actuales.
Los resultados de este proyecto podrían tener un gran número de aplicaciones clínicas. En primer lugar, podrían abrir el espectro de tumores susceptibles de ser tratados con inhibidores de CDK4/6, en particular diversos tipos de cáncer de pulmón. En segundo lugar, se validarán y propondrán estrategias para impedir que las células tumorales resistan a algunos de los tratamientos actuales de quimioterapia en cáncer de pulmón.
Nuevas aproximaciones diagnósticas y terapéuticas en un tumor poco frecuente: El mesotelioma
El mesotelioma es un tumor que se produce en la pleura, la ‘’sábana’’ que recubre el pulmón. Una de las causas de este tipo de cáncer es la exposición al amianto, un material usualmente utilizado en el pasado en la construcción y que, a pesar de haberse retirado y dejado de utilizar, es responsable de que, a día de hoy, sigan apareciendo nuevos casos de esta enfermedad y aumentando la incidencia de la misma (debido a exposiciones pasadas).
En la actualidad, hay pocas alternativas terapéuticas para los pacientes que padecen mesotelioma, principalmente, porque la mayoría de los casos se diagnostican en estadios avanzados de la misma. Este proyecto de investigación internacional tiene como objetivo profundizar en el conocimiento sobre este tipo de cáncer con el fin de mejorar en su diagnóstico y la efectividad de los tratamientos. Para ello, se van a estudiar las anomalías genéticas que hay en las células tumorales que ayuden a caracterizarlos para, posteriormente, buscar los mejores métodos para tratar cada caso.
Estudio de subtipos de linfocitos en sangre de pacientes para predecir la eficacia de la inmunoterapia en cáncer de pulmón metastásico
El cáncer utiliza diferentes sistemas y estrategias para evitar el ataque del sistema inmunitario y así persistir y extenderse por el organismo. Una de estas estrategias son los llamados puntos de control inmune, que provocan la inactivación y muerte de los linfocitos encargados de destruir las células cancerosas. Uno de los más estudiados es la interacción PD-1/PD-L1.
Los fármacos que bloquean dicha interacción reciben el nombre de inmunoterapia y son capaces de reactivar a los linfocitos y que estos ataquen al tumor, consiguiendo así controlar la enfermedad y prolongar la vida del paciente. Estas terapias han demostrado ser más eficaces y menos tóxicas que la quimioterapia convencional en diferentes tipos de cáncer, entre ellos el cáncer de pulmón.
Un problema fundamental de estos tratamientos es que sigue habiendo una proporción de pacientes muy importante que no responde al tratamiento. Hasta la fecha no se ha descrito ninguna estrategia que permita conocer a qué pacientes el tratamiento les va a resultar eficaz.
Siguiendo un proyecto previo, cuyos resultados acaban de ser publicados, nuestro grupo va a estudiar subtipos de linfocitos y concentraciones de diferentes sustancias relacionadas con el sistema inmunitario en sangre de pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón metastásico que reciben inmunoterapia como primer tratamiento, en relación a su eficacia. Por último, realizaremos estudios de funcionalidad, agotamiento y envejecimiento de estos linfocitos en nuestro laboratorio, intentando revertir estos fenómenos en caso de que se relacionen con falta de eficacia de los tratamientos. Evaluaremos también, en cultivo celular, la efectividad de la combinación de terapias en linfocitos de aquellos pacientes que no respondan inicialmente al tratamiento.
Resultados destacados:
La estrategia terapéutica CESAR (Respuesta Adaptada al Cortocircuito Epigenético del Cáncer)
A pesar de los grandes avances en la comprensión de los mecanismos que originan el cáncer, los fármacos y estrategias que en la actualidad se utilizan para tratar la mayor parte de los tumores sólidos, en especial el cáncer de pulmón, ofrecen resultados muy limitados y aunque algunos tratamientos, como la inmunoterapia, son eficaces, el número de pacientes que se benefician de ellos es muy reducido.
En los últimos años se ha incentivado el diseño de nuevos fármacos denominados “a la carta”, concebidos para inhibir de forma específica, en cada paciente, la actividad de rutas biológicas que están alteradas genéticamente en su tumor. Esta estrategia persigue el “talón de Aquiles” de cada cáncer, ya que las propias mutaciones que confieren agresividad al tumor provocan debilidades en otras rutas que, al ser atacadas de forma específica, provocan el colapso y la muerte del tumor.
Nuestros resultados y publicaciones previas, demuestran que las mutaciones en diferentes factores epigenéticos (cambios en el funcionamiento del ADN sin afectar a su secuencia) confieren resistencia o sensibilidad a tratamientos con drogas epigenéticas y a tratamientos con hormonas y vitaminas, siendo ésta la base de la propuesta actual. El creciente papel que las mutaciones en factores epigenéticos juegan en el desarrollo del cáncer, nos lleva a estudiar y desarrollar aproximaciones terapéuticas basadas en el uso de los diferentes inhibidores epigenéticos disponibles. Estas mutaciones inactivadoras de factores epigenéticos pueden ser aprovechadas a modo de interruptores moleculares que, al “apagarse”, provoquen un cortocircuito dejando al tumor vulnerable al tratamiento específico contra otras moléculas de la misma red epigenética.
Los resultados que se prevé obtener con la presente ayuda son de gran importancia ya que ayudaran a identificar nuevas dianas terapéuticas, y establecer los futuros biomarcadores que servirán para seleccionar a los pacientes que puedan responder a un determinado tratamiento. Nuestro trabajo preclínico puede ser de gran utilidad en ensayos clínicos en los que se evalúe la efectividad de los marcadores tumorales potenciales en el enfermo de cáncer tratado con fármacos específicos para cada alteración o conjunto de alteraciones.
Síntesis y evaluación biológica de agentes anticáncer multidiana con efecto inmunomodulador, antiangiogénico y antivascular
Conocemos por cáncer al conjunto de enfermedades que se caracteriza por la incontrolada proliferación de células anormales. El cáncer de mama aparece cuando estas células anormales se encuentran en el epitelio glandular del pecho formando lo que se conoce como tumor, este tipo de cáncer afecta en mayor proporción a las mujeres. Por otra parte en el cáncer de pulmón la célula sana que se transforma en la célula tumoral está en el epitelio que reviste todo el árbol respiratorio desde la tráquea hasta el bronquiolo terminal más fino.
El proyecto tiene como finalidad encontrar un nuevo tratamiento para el cáncer de mama y pulmón con menos efectos secundarios que los fármacos disponibles en el mercado.
BÚSQUEDA Y VALIDACIÓN DE BIOMARCADORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA A LA INHIBICIÓN DE FGFR
El cáncer de pulmón es el más frecuente en España y el que más muertes produce. Esto se debe a que solo el 15% de los casos se diagnostica cuando aún es operable. El 85% de los pacientes restantes son diagnosticados en estadios avanzados donde las estrategias terapéuticas efectivas disponibles son escasas.
Con los recientes avances en la biología molecular del cáncer de pulmón, se han desarrollado nuevas terapias dirigidas contra los genes alterados que causan la enfermedad y de las cuales podrán beneficiarse varios subgrupos de pacientes.
Sin embargo, aún no existen terapias efectivas para todos los subgrupos y existe dificultad a la hora de seleccionar el tratamiento más adecuado para cada paciente, es por ello que se necesita de biomarcadores que predigan la respuesta de cada paciente a una terapia determinada. Es aquí donde cobra importancia mi proyecto de tesis, ya que su objetivo es validad si la determinación de la expresión de N-Cadherina nos permitirá seleccionar aquellos pacientes que mejor puedan beneficiarse de la terapia con inhibidores de FGFR.