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Cáncer hepático
Proyectos actualmente en desarrollo:
Neutralización de mediadores de inflamación potencial para inmunoterapia del cáncer
Nuestro proyecto se basa en el estudio de ciertas citoquinas (pequeñas moléculas cruciales para controlar el crecimiento y la actividad de las células del sistema inmunitario y las células sanguíneas) que tienen relación con el progreso de los tumores en forma de metástasis hepática, la que confiere un mal pronóstico para los pacientes con cáncer. Mediante el empleo de modelos animales que recapitulan (reproducen) características de la enfermedad a tratar, así como el uso de muestras de pacientes, se estudiará el mecanismo de acción de ciertas citoquinas asociadas a la metástasis hepática, y cómo su inhibición o neutralización puede constituir una terapia eficaz en la enfermedad combinándose con inmunoterapia estándar.
Nuevas terapias para el cáncer de hígado y colon basadas en el bloqueo energético acelerado de las células tumorales
El cáncer colorectal y el cáncer de hígado son el segundo y el sexto tipo de cáncer más frecuentes en el mundo, y su creciente incidencia se asocia, entre otros factores, al aumento de enfermedades metabólicas en nuestra sociedad moderna como son la obesidad y/o la enfermedad hepática metabólica.
Uno de los procesos biológicos fundamentales que ocurre en estas células cancerígenas se denomina efecto Warburg, y consiste en una reprogramación metabólica que les permite priorizar el metabolismo de la glucosa, obtener un flujo constante de energía, y mantener una elevada tasa proliferativa. Al mismo tiempo, estas células adaptan su eficiencia mitocondrial, es decir, los mecanismos de obtención de energía, para mitigar el estrés y daño oxidativo.
Nuestro estudio pretende bloquear el metabolismo tumoral característico de estas células. Para ello, proponemos combinar de forma simultánea estrategias nutricionales de restricción de energía, cuyo efecto anti-Warburg es notable, con potentes fármacos de inhibición mitocondrial, cuyo uso para otras patologías humanas diferentes al cáncer ya han sido aprobados.
Mediante esta estrategia pretendemos, por un lado, obtener beneficios superiores a los que se obtienen con el uso de quimioterapias clásicas frente a cáncer de hígado y colorectal y, por otro lado, reutilizar fármacos ya disponibles en el mercado como nuevas terapias frente a cáncer. Esta estrategia, que se conoce como ‘drug repurposing’ o reposicionamiento de fármacos, permite usar compuestos con riesgos bajos en clínica, así como reducir los costes y el tiempo derivados de la obtención y validación de nuevos tratamientos farmacológicos frente a cáncer.
Identificar con biomarcadores los pacientes que responden a inmunoterapia en cáncer de hígado
El carcinoma hepatocelular (CHC) es el cáncer de hígado más frecuente y supone un problema de salud pública mundial. Alrededor del 50% de los pacientes con CHC reciben terapias sistémicas en algún momento de su evolución.
Recientemente, la combinación de atezolizumab (una inmunoterapia) con bevacizumab (un bloqueante de la irrigación del tumor) se ha convertido en el tratamiento de referencia para los pacientes de estadios avanzados, con una supervivencia media de 19 meses. Actualmente, solamente un tercio de estos pacientes responden a esta terapia, por lo que hay la posibilidad de identificar los pacientes con biomarcadores antes de iniciar el tratamiento para que este sea más coste-efectivo, y para evitar la toxicidad asociada en aquellos que no se benefician del tratamiento.
Por tanto, los objetivos de nuestra propuesta financiada por la Asociación Española Contra el Cáncer son:
1. Identificar los mecanismos de respuesta y resistencia a inmunoterapias en CHC utilizando tecnologías inmunogenómicas de última generación
2. Identificar biomarcadores capaces de predecir respuesta a inmunoterapia en pacientes mediante inteligencia artificial y firmas genómicas.
El impacto esperable del estudio es doble. En primer lugar, la identificación de mecanismos de respuesta y resistencia permitirá diseñar nuevas estrategias terapéuticas para los pacientes no respondedores. En segundo término, la identificación de biomarcadores permitirá la asignación del tratamiento con inmunoterapia a los pacientes adecuados, con lo que su supervivencia pasará de 19 a 36 meses de media, y mejorará la eficiencia económica del sistema de salud.
Búsqueda de dianas inmunoterapéuticas para el tratamiento de las metástasis hepáticas
Gran parte de la investigación en cáncer se basa en el estudio de los tumores primarios y en algunos casos en el estudio del proceso de generación de las metástasis, pero en pocos casos se estudia la biología de la lesión metastática ya establecida con el fin de encontrar nuevos tratamientos contra estas lesiones. Nuestro proyecto se centra en la metástasis hepática y en concreto en el estudio de la interacción del tumor con el nicho hepático a través de proteínas (llamadas citoquinas) inmunosupresoras.
Somos un consorcio de 6 grupos de 5 países europeos diferentes que estudiaremos el papel oncogénico de 5 citoquinas, TGF, TNF, IL8, LIF y GDF5 de manera conjunta. Estas citoquinas interaccionan entre sí y generan señales integradas. La única manera de poder entender el papel de estas citoquinas en las metástasis hepáticas es estudiarlas juntas y no de manera aislada como hasta ahora.
Actualmente existen ensayos clínicos con fármacos que inhiben cada una de estas citoquinas que se están desarrollando en nuestros centros. Nuestro proyecto permitirá estudiar las citoquinas en el contexto de tumores de pacientes tratados con inhibidores de las citoquinas. De esta manera podremos evaluar si las citoquinas pueden ser buenas dianas terapéuticas contra la metástasis hepática, solas o en combinación, identificar marcadores para predecir potenciales respuestas al bloqueo de las citoquinas y, a través del estudio de la biología de la lesión metastática identificar nuevas dianas terapéuticas.
Visibilizar los tumores al sistema inmune para un mayor efecto de la inmunoterapia
El sistema inmune es uno de los principales mecanismos de defensa para eliminar tumores. La inmunoterapia se basa en reactivar y potenciar el efecto anti-tumoral mediado por nuestro sistema inmune, y se ha convertido en una de las grandes promesas como tratamiento con mayor capacidad curativa. Sin embargo, aún la mayoría de pacientes no responden, y esta falta de respuesta es aún mucho mayor en cáncer de mama.
Sabemos que las células tumorales tienen estrategias para esconderse y hacerse invisibles del sistema inmune. Hemos descubierto un mecanismo mediado por el gen LCOR que hace a los tumores muy visibles al sistema inmune. En nuestros ensayos con ratones hemos demostrado una eficacia del 100% de curación cuando modificamos LCOR genéticamente y los tratamos con inmunoterapia (esto lo hemos publicado recientemente en una de las revistas de mayor prestigio internacional - ver resultado).
Además, hemos desarrollado la terapia con ARN mensajero para hacer llegar LCOR a los tumores (inspirados con las nuevas tecnologías utilizadas para Covid-19 por primera vez en cáncer). De esta manera conseguimos visibilizar las células tumorales en su totalidad para que en combinación con inmunoterapia se consiga la eliminación completa de los tumores.
Desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas para el cáncer de hígado
En el Programa de Hepatología del Cima Universidad de Navarra investigamos las enfermedades del hígado. En concreto, en este proyecto nos vamos a centrar en estudiar los dos tumores hepáticos más frecuentes en adultos, el hepatocarcinoma, que deriva de los hepatocitos (las células del hígado) y el colangiocarcinoma, que deriva de los colangiocitos o células biliares. Los tumores hepáticos son los séptimos en incidencia, sin embargo, son los cuartos en mortalidad. Esta baja supervivencia se debe a su diagnóstico tardío y a la ausencia de terapias eficaces.
En este escenario, nos proponemos desarrollar nuevas estrategias innovadoras para el diagnóstico precoz y el tratamiento del cáncer de hígado. Basándonos en nuestros últimos resultados, confiamos en el desarrollo de nuevas estrategias de biopsia líquida como herramientas para la detección temprana y eficaz del cáncer de hígado y la monitorización de la recurrencia-progresión. Además, nuestros trabajos anteriores nos permitieron identificar una proteína esencial para las células tumorales, SLU7. Cuando reducimos los niveles de SLU7 en células tumorales inducimos su muerte y modulamos mecanismos que han demostrado aumentar la activación del sistema inmune.
Por ello proponemos reducir los niveles de la proteína SLU7 solo o en combinación con inmunoterapias como una nueva estrategia terapéutica para el cáncer de hígado. Para desarrollar este proyecto utilizaremos líneas celulares, modelos animales y muestras de pacientes.
Medicina personalizada para el cáncer de hígado infantil
El hepatoblastoma es el principal tumor del hígado que afecta principalmente a niños menores de 3 años. Su incidencia va en aumento y se desconocen las causas por las que surge este tumor y su resistencia al tratamiento. Su baja incidencia (1 caso por millón al año) y la dificultad de acceso a muestras biológicas, ha impedido mayores avances en su tratamiento: todavía provoca efectos adversos graves de por vida y no es eficaz en el 20% de los pacientes con tumores agresivos y metastásicos.
Gracias a nuestra participación en el primer ensayo clínico internacional PHITT, el presente proyecto estudiará la mayor colección europea de muestras de pacientes con hepatoblastoma, coordinada por la Dra. Carolina Armengol. Dicha colección, única en el mundo, se estudiará mediante técnicas moleculares avanzadas y permitirá el desarrollo de modelos experimentales innovadores de esta enfermedad (que imitarán tumores humanos). El objetivo principal es comprender mejor los mecanismos moleculares involucrados en su agresividad tumoral y su falta de respuesta a la terapia farmacológica, para ofrecer nuevas herramientas innovadoras (biomarcadores, dianas terapéuticas, etc) y terapias más eficaces para combatir los tumores de hígado en niños.
Estudio de la regeneración celular para avanzar en nuevas vías de tratamiento para cáncer de hígado
El hepatocarcinoma (HCC) es un tumor agresivo que afecta al hígado, que ha mostrado un aumento de incidencia a nivel mundial en los últimos años, y que en general es diagnosticado en estadios avanzados. Desgraciadamente, tanto las herramientas de pronóstico molecular como las dianas terapéuticas (es decir, puntos débiles del tumor que puedan ser atacados con nuevos fármacos) son muy escasas para esta enfermedad, y la supervivencia actual de los pacientes con HCC está por debajo del 10%. En consecuencia, existe una necesidad urgente de identificar nuevas moléculas y vías alternativas de tratamiento que complementen las opciones actuales para estos pacientes, que son el uso de la resección quirúrgica y/o trasplante.
El objetivo final de este proyecto es identificar tanto marcadores de pronóstico que ayuden a anticipar la progresión y propagación de la enfermedad como posibles dianas terapéuticas sobre las que actuar con nuevos fármacos. Para ello estudiaremos cómo tiene lugar la regeneración de las células en el hígado y, en concreto, el papel de una proteína llamada AHR, y su implicación en la generación de tumores. Para el desarrollo del proyecto emplearemos distintos modelos animales y muestras de pacientes.
Los resultados que esperamos obtener con este proyecto permitirán entender la regeneración hepática y su relación con la generación de tumores. Además, nuestra investigación también buscará la validación de marcadores de pronóstico y dianas terapéuticas para combatir esta amenaza para la salud. Por lo tanto, también contemplamos la transferencia a medio plazo de nuestros resultados a las partes clínicas interesadas para la mejora del tratamiento de esta enfermedad.
Estudio de las trampas extracelulares de neutrófilos en la sangre de niños y adolescentes con cáncer y su interés clínico.
El cáncer infantil es la primera causa de muerte por enfermedad en la infancia en nuestro medio. A pesar de la mejora de la supervivencia en los últimos años, aquellos pacientes con enfermedad avanzada siguen teniendo mal pronóstico.
La inmunoterapia ha surgido como una nueva disciplina en cáncer y parece tener un futuro prometedor. Sin embargo, las respuestas a estas terapias son muy diferentes en cada paciente, probablemente porque hay otros factores intervienen en estas respuestas.
Las trampas extracelulares de neutrófilos, conocidas como "NET", son una malla de ADN que encierra histonas y proteínas antimicrobianas, liberadas por los neutrófilos al espacio extracelular en algunos procesos inflamatorios e infecciosos. El papel de los NETs en el cáncer se ha relacionado principalmente con la trombosis, pero en los últimos años se ha asociado con la presencia de metástasis y con un aumento de la agresividad. En cáncer pediátrico hay poco publicado sobre este tema, pero se demostró la presencia de NETs en 2 pacientes con sarcoma de Ewing pediátrico con metástasis y recidiva precoz tras altas dosis de quimioterapia, lo que sugiere un posible papel de los NETs en la progresión de este tumor.
Estudiar los NETs en la sangre de niños y adolescentes con cáncer con tumores agresivos al diagnóstico, tras finalizar el tratamiento quimioterápico y en casos de trombosis ayudará a conocer más sobre estos procesos y tener opción a diseñar ensayos clínicos que utilicen estos conocimientos para mejorar los tratamientos de los pacientes.
Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del colangiocarcinoma (cáncer de hígado)
El proyecto se centrará en el estudio de un tipo de cáncer hepático, el colangiocarcinoma (CCA), un cáncer que se forma en los conductos que transportan la bilis desde el hígado hacia el aparato digestivo. Estos tumores suelen presentarse de un modo silencioso, lo que junto a su naturaleza agresiva hace que sea un tipo de cáncer con una mortalidad alarmante (2% de todas las muertes relacionadas con el cáncer anualmente).
En este proyecto buscamos nuevas dianas moleculares que nos permitan atacar este tipo de tumores. Para ello estudiaremos unos RNAs largos que no codifican proteínas, llamados lncRNAs, donde su función en CCA permanece desconocida. Nuestro grupo ha observado un aumento de la expresión de algunas de estas moléculas en células tumorales de colangiocarcinoma. Además, hemos visto que la eliminación de estas moléculas reduce marcadores de proliferación y aumenta los marcadores de muerte celular en los tumores. Los objetivos del proyecto se centrarán en entender como contribuyen estos RNAs a la progresión tumoral, y si su eliminación, podría conducir a la muerte del tumor. Una vez esclarecidas sus diferentes funciones, estudiaremos si pueden utilizarse como biomarcadores en pacientes con esta patología para predecir un diagnóstico precoz. Además, procederemos a estudiar de manera combinada la utilidad de eliminar estos RNAs largos no codificantes con fármacos quimioterapéuticos, intentando mejorar de este modo su resistencia a quimioterapia. Por todo ello, creemos que estos estudios podrían ser importantes para abrir nuevas rutas terapéuticas en el tratamiento y diagnóstico del colangiocarcinoma
Hábitos de vida modernos y su relación con el cáncer
La luz es uno de los principales estímulos que coordina, regula y sincroniza nuestra actividad orgánica en el tiempo. Existen también otros estímulos de gran importancia en esta regulación como son, por ejemplo, los horarios alimentarios. Frente a los continuos cambios ambientales que acontecen, los órganos y sistemas responden de forma adaptativa mediante lo que se conoce como respuesta circadiana. La ruptura de estos ritmos de regulación circadiana derivada del estilo de vida moderno (ruptura del ciclo de sueño-vigilia, comer a deshoras, estar expuesto a luz artificial por la noche) aumenta el riesgo de desarrollar cáncer hepático, entre otros, ya que el hígado es un órgano especialmente sensible a estos desajustes horarios. El mal pronóstico de supervivencia cuando se diagnostica en etapas avanzadas y la estimación del considerable aumento de su incidencia en los próximos años, hace necesario aunar nuestros esfuerzos en el estudio de aquellos factores que podrían estar predisponiendo de manera crucial en las etapas iniciales de la enfermedad hepática al desarrollo, con el tiempo, de tumores. Quizás la ruptura de muestra inherente naturaleza diurna tenga mucha más importancia de la que creemos.
Alcanzar este conocimiento nos permitiría saber y dar a conocer a la población en qué medida nuestros hábitos de vida son responsables en el devenir del cáncer, y al ser modificables, otorgar a nuevos hábitos un papel clave en la prevención y control inicial de la enfermedad.
Efecto del silenciamiento de los factores que inducen falta de oxígeno (hipoxia) al tumor en el tratamiento del cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular)
El hepatocarcinoma (HCC) es uno de los tipos de cáncer más mortales y representa la tercera causa de muerte por este tipo de enfermedad en todo el mundo. El fármaco de elección para el tratamiento del HCC avanzado es el sorafenib. Sin embargo, su eficacia se ve considerablemente limitada por la aparición de resistencia al mismo por parte de las células tumorales. Además, esta resistencia se relaciona con un carácter más agresivo e invasivo del tumor, y un peor pronóstico de la enfermedad. Uno de los mecanismos relacionados con el desarrollo de esta resistencia a sorafenib es la hipoxia, una condición caracterizada por la falta de aporte de oxígeno al tumor.
La respuesta a este fenómeno está mediada principalmente por los factores inducibles por hipoxia 1α y 2α (HIF-1α y HIF-2α), que favorecen la supervivencia y resistencia de las células tumorales. Por todo ello, resulta crucial hacer frente a esta condición para mejorar la eficacia de los distintos tratamientos. Así, el objetivo principal de este proyecto es analizar el efecto del silenciamiento de HIF-1α y/o HIF-2α en la mejora del tratamiento con estos fármacos tanto en modelos celulares como en modelos animales de HCC humano.
Cómo predecir la respuesta al tratamiento y la evolución de los pacientes con cáncer de hígado
El hepatocarcinoma es el tipo de cáncer de hígado que presenta mayor frecuencia. A día de hoy, sin embargo, no es posible identificar la evolución clínica de estos pacientes ni los fármacos de los que se beneficiarían en base a sus particularidades inmunológicas únicas. Para soslayar estas limitaciones, en mi proyecto de Tesis pretendo reclutar un total de 150 pacientes de nuevo diagnóstico. A todos ellos, se les realizará una caracterización profunda y no sesgada de su sistema inmune utilizando tecnologías punteras de análisis como la citometría espectral y la proteómica. Además, a cada paciente se realizará un seguimiento durante un periodo de un año con el objetivo de estudiar su evolución clínica, así como los fármacos a los que responde de forma satisfactoria. Tras posteriormente aplicar análisis de “big data” y “machine learning”, espero poder identificar biomarcadores pronósticos y de respuesta a fármacos. Esto permitirá una gestión más eficaz de los pacientes, así como una optimización de los recursos clínicos al permitirnos desarrollar una medicina personalizada.
Estudio del papel de las células latentes en la recaída tumoral
A pesar de la amplia propuesta de tratamientos anticáncer, como la quimioterapia y radioterapia, la mayoría de los pacientes sufren una recaída después de una aparente eliminación del tumor.
Debido a la idea generalizada de que las células cancerosas son altamente proliferativas, los tratamientos anti-tumorales utilizados frecuentemente están dirigidos a las células con alta proliferación o división.
Sin embargo, diversos estudios sugieren la existencia de una población de células latentes o con baja tasa de proliferación, las cuales podrían mantenerse intactas después del tratamiento anti-tumoral y por lo tanto ser las responsables de la recurrencia tumoral.
Es por ello que proponemos que el uso de un modelo animal de ratón en el que marcar las células latentes con el objetivo de dilucidar la función de las células no proliferativas involucradas en la recurrencia y desarrollo tumoral, y por lo tanto, ayudará en el diseño de nuevas estrategias terapéuticas más efectivas contra el cáncer, evitando así la recaída.
Resultados destacados:
hacia nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer de hígado: Comprender el papel de la cirrosis hepática en el desarrollo del carcinoma hepatocelular
El cáncer de hígado constituye un serio problema de salud a nivel mundial, tanto por el aumento de su incidencia en las últimas décadas, como por la baja esperanza de vida que presentan los pacientes diagnosticados con este tipo de cáncer. Según los datos del Observatorio del Cáncer de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), en España se detectan cada año 6.630 nuevos casos de cáncer de hígado, de los cuales 5.270 fallecen. Este gran número de fallecimientos en parte se debe a la ausencia de tratamientos eficaces. Para desarrollar mejores tratamientos que permitan reducir la mortalidad, uno de los hechos que debemos tener en cuenta es que muchos casos de cáncer de hígado surgen en personas que previamente han desarrollado cirrosis hepática.
La cirrosis es una enfermedad causada por un constante daño hepático debido a diversos factores externos como el consumo de alcohol, el exceso de nutrientes, la obesidad y la falta de ejercicio físico, el consumo de drogas, la hepatitis, etc. Cada vez que el hígado sufre una lesión, este órgano se repara a sí mismo para recuperar sus funciones sin alterar el resto de órganos de nuestro cuerpo. Sin embargo, tal y como hemos señalado antes, si el hígado es constantemente dañado por factores externos, esto conduce a una regeneración crónica y alterada, produciendo cicatrices en dicho órgano dando lugar a lo que se denomina cirrosis que, a su vez, puede evolucionar hacia cáncer de hígado.
En nuestro laboratorio hemos generado el primer modelo animal modificado genéticamente que desarrolla cirrosis. Este modelo animal es único en el mundo y nos permite estudiar el desarrollo del cáncer de hígado a partir de un hígado cirrótico, acercándonos a la realidad de la enfermedad en humanos.
Por lo que, el objetivo de nuestro proyecto es el desarrollo de nuevos fármacos o tratamientos que prevengan o reduzcan la incidencia del cáncer de hígado haciendo uso del modelo de ratón cirrótico generado en nuestro laboratorio. De este modo, seremos capaces de mejorar la esperanza de vida de los pacientes que sufren este tipo de cáncer.
Resultados destacados:
Hacia una medicina de precisión para el tratamiento del cáncer de hígado
La incidencia del cáncer de hígado (incluyendo el carcinoma hepatocelular y el colangiocarcinoma) ha aumentado en los últimos años y, a pesar de que ha habido grandes avances en el diseño de nuevas estrategias terapéuticas, lamentablemente aún hay un alto índice de mortalidad y una moderada respuesta al tratamiento. Esto se debe a que los tumores son heterogéneos, es decir, muy diferentes de unos pacientes a otros, y es necesario avanzar hacia una medicina de precisión, personalizada para cada caso.
En este proyecto nos enfocaremos en el estudio del impacto de una vía de regulación del interior de las célula, la inducida por el factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-beta), que es importante porque es capaz de regular la biología de la célula tumoral, pero también la biología de las células que rodean al tumor, incluido el sistema inmune. El problema es que dependiendo del estadio del tumor y de sus características, el TGF-beta puede actuar como un supresor o como un promotor tumoral.
Por ello, nos proponemos utilizar modelos celulares, modelos animales y muestras de pacientes con el fin de diseñar biomarcadores que puedan permitir anticipar si un paciente va a responder a las terapias que inhiben la vía del TGF-beta, fundamentalmente en combinación con otras terapias que ahora se utilizan en clínica, incluida la inmunoterapia. Los resultados podrían permitir el diseño de una prueba diagnóstica que ayude a los oncólogos clínicos en la selección de los pacientes que podrían beneficiarse de esta terapia.
BÚSQUEDA DE NUEVAS TERAPIAS PARA LOS TUMORES HEPÁTICOS Y DIGESTIVOS
Los principales tumores que afectan al hígado muestran dos importantes características en común:
- Su creciente incidencia en los últimos años, especialmente en los paises desarrollados.
- La reducida supervivencia de los pacientes, ya que no se dispone de una terapia eficaz para ninguno de estos tumores.
Aunque cada vez se conocen mejor las causas y los mecanismos de la aparición de estos tumores, y se avanza en el manejo clínico de los pacientes, las terapias disponibles son aún poco eficaces. Por tanto, es necesario todavía conocer con mayor profundidad los procesos moleculares de la progresión tumoral.
En el presente proyecto multidisciplinar planteamos el desarrollo y el estudio en detalle de fármacos innovadores que interfieren con mecanismos vitales de estas células tumorales, así como de las células que constituyen la red fibrosa que rodea al tumor (estroma) y que contribuyen a aumentar su malignidad.
Los procesos vitales de las células en los que nos centramos son los procesos epigenéticos, es decir, eventos que afectan al funcionamiento del ADN aunque no afectan a su estructura. Caracterizaremos el papel de tres moléculas importantes en los procesos epigenéticos en la patología tumoral hepática y pancreática. También analizaremos las propiedades antitumorales de nuevos compuestos inhibidores de estas moléculas. El objetivo último de este proyecto es estudiar la efectividad de atacar a estas tres moléculas y comprobar si son buenos puntos débiles a los que abordar en estos tres tumores. Para ello, emplearemos nuevas sondas químicas que son capaces de inhibir simultáneamente a los tres elementos epigenéticos que estudiamos y han mostrado una eficacia muy favorable.
Este proyecto contribuiría a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas eficaces y seguras para combatir un tipo de tumores con muy mal pronóstico. También abordaremos la posibilidad de su aplicación en combinación con otros agentes quimioterápicos existentes, pero de limitada efectividad.
Inmunoterapia de precisión en carcinoma hepatocelular mediante la caracterización inmunitaria de alta resolución
El cáncer de hígado es la cuarta causa de muerte relacionada con cáncer a nivel mundial, y su incidencia está aumentando en todo el mundo. Las terapias moleculares para el carcinoma hepatocelular, el cáncer de hígado más común, aumentan la supervivencia pero no ofrecen opciones curativas.
Recientemente, la inmunoterapia, un tratamiento que aprovecha la capacidad del sistema inmunitario del cuerpo para combatir el cáncer, ha demostrado beneficios en supervivencia sin precedentes en tumores sólidos. Sin embargo, el carcinoma hepatocelular, solo una fracción de los pacientes muestran una buena respuesta a estos tratamientos. Por lo tanto, maximizar el beneficio clínico de la inmunoterapia en esta enfermedad devastadora es un desafío importante.
Nuestro proyecto abordará la necesidad de definir elementos moleculares que indiquen si la inmunoterapia puede funcionar o no en función de las características de un tumor. Esto proporcionará los fundamentos para identificar biomarcadores que permitan la selección de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la inmunoterapia o diferentes terapias combinadas capaces de aumentar la respuesta del sistema inmunitario contra el tumor, mejorando, en última instancia, la supervivencia de los pacientes y permitiendo un cambio de paradigma en la medicina de precisión.
Resultados destacados:
Desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento del cáncer de hígado inhibiendo moléculas que solo se producen en testículo
El carcinoma hepatocelular (CHC) es un tipo de cáncer de hígado y uno de los tumores más mortales en el mundo debido a la poca eficacia de los tratamientos que existen en la actualidad. Los enormes esfuerzos científicos y clínicos realizados durante las últimas décadas han servido para comprender estos tumores a nivel molecular, pero no para encontrar terapias eficaces para tratarlo.
Recientemente, se ha descrito que la función de ciertas moléculas, llamadas RNAs largos no codificantes (lncRNAs), es esencial para el crecimiento del tumor. Por lo tanto, el bloqueo de aquellos lncRNAs específicos, que funcionan como impulsores del crecimiento tumoral, debería ser una terapia eficaz contra el cáncer. Esto no es fácil, ya que los genes que producen lncRNAs son muy numerosos (más de 100.000 según algunas estimaciones) y se necesitan estrategias que sirvan para encontrar a los candidatos más importantes entre esa multitud de moléculas.
El trabajo previo realizado en el laboratorio ha demostrado que muchos tumores producen lncRNAs que normalmente se sintetizan sólo en testículos sanos. El testículo se caracteriza por un alto nivel de crecimiento y comparte varias características con las células tumorales, pero de manera controlada.
Proponemos analizar el impacto sobre el crecimiento tumoral, de los lncRNAs que normalmente se producen en testículos sanos y en cáncer, fijándonos sobre todo en el carcinoma hepatocelular. Una vez identificados, proponemos bloquear estos lncRNAs con medicamentos que podrían usarse en los pacientes y analizar si disminuye el crecimiento de estos tumores hepáticos. Además, algunos de estos lncRNAs podrían usarse para mejorar el reconocimiento del tumor por parte del sistema inmunitario.
Nuestra estrategia, centrada principalmente en el cáncer de hígado, también podría aplicarse para el tratamiento de otros tumores.
Diseño de nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer hepático
El cáncer hepático es la tercera causa de muerte por cáncer debido principalmente a que no existe todavía un tratamiento efectivo. Para poder diseñar fármacos adecuados, necesitamos primero entender cómo aparece y que moléculas son claves en ese proceso.
Nuestro grupo ha encontrado una molécula que es clave en el desarrollo del tumor. De hecho, eliminarla o bloquearla es un tratamiento efectivo contra el cáncer hepático en ratones. Con este proyecto queremos diseñar nuevos fármacos que bloqueen esta molécula y ensayar su uso terapéutico en el cáncer de hígado. Nuestros resultados pueden llegar a generar un nuevo medicamento más eficaz que los actuales para el tratamiento del cáncer hepático.
Resultados destacados:
Estudio del hepatoblastoma para diseñar nuevos tratamientos personalizados
El hepatoblastoma es un cáncer pediátrico que aparece en niños menores de 3 años, con una incidencia baja que por desgracia ha ido aumentando en los últimos años.
Hasta el momento no se han determinado qué factores pueden estar implicados en la aparición del hepatoblastoma. Sin embargo, entre el 5-10% de los casos se han asociado con síndromes genéticos y malformaciones congénitas. Gracias a un estudio en 113 pacientes con hepatoblastoma se han descubierto unas regiones del ADN con potencial relevancia en la enfermedad. En pacientes con hepatoblastoma, dicha región muestra unos niveles de actividad muy por encima de los niveles estándar, la cual se asocia a mal pronóstico. Por esta razón, con este estudio comprobaremos el efecto que tiene la eliminación o la alteración de esta región del ADN (región 14q32) en las células tumorales.
La principal herramienta que utilizaremos para estudiar el hepatoblastoma será el cultivo de las células tumorales en un tipo de cultivo tridimensional denominado organoide. Los organoides son estructuras tridimensionales donde las células se organizan de una manera más semejante a los órganos reales; permitiendo un estudio más fiel a la situación que se da en los pacientes. Mediante el desarrollo de organoides podremos mantener a largo plazo y estudiar las células tumorales y no tumorales provenientes de hígados de pacientes con hepatoblastoma. De esta manera podremos estudiar el desarrollo y crecimiento de las células tumorales y no tumorales, así como su respuesta a diferentes quimioterapias y tratamientos antineoplásicos. Por último, para identificar potenciales dianas terapéuticas (puntos débiles del tumor a los que atacar con un tratamiento) generaremos organoides que tengan la región 14q32 eliminada o alterada para evaluar si la restauración de una actividad normal de esta zona conlleva a una reducción tumoral.